Beta blocantele in actualitate

11.01.2003, 19:53

M.C. Popescu*

1. Introducere
Blocantele beta-adrenergice au fost concepute de Sir James Black, pornind de la conceptia conform careia un medicament care ar inhiba actiunea catecolaminelor asupra cordului ar trebui sa fie eficient in terapia anginei pectorale, controlul aritmiiilor si consecintelor hemodinamice ale feocromcitomului. Pe parcursul a peste 35 de ani de utilizare, cercetarea medicala a acumulat un numar impresionant de date, ducand progresiv la cunoasterea detaliata a particularitatilor, eficientei si limitelor, care marcheaza utilizarea acestei clase farmaceutice. Pe langa indicatiile "clasice" (boala coronariana ischemica, hipertensiunea arteriala si anumite forme de insuficienta cardiaca), eficienta beta-blocantelor a fost verificata si in aritmii, feocromocitom, cardiopatii congenitale (mai ales boala Fallot si stenoza hipertrofica subaortica), cardiomiopatia congestiva, anevrismul disecant, hipertensiunea portala, stenoza mitrala, sindromul hiperkinetic, glaucom (administrare locala), tremor, an-xietate cu manifestari somatice, sindromul de servaj, migrena (profilactic).
Fara a relua datele farmacologice generate, bine cunoscute din tratatele de specialitate, studiul de fata intentioneaza sa prezinte viziunea actuala in privinta utilizarii agentilor beta-blocanti.

2. Indicatii - strategii de utilizare
2.1. Angor pectoris
Beta-blocantele reduc frecventa cardiaca, principalul determinant al consumului miocardic de oxigen, precum si viteza contractiei miocardice, ambele actiuni oferind posibilitatea unei mai bune umpleri diastolice. Tensiunea arteriala este putin redusa la normotensivi in conditii de efort, iar tahicardia prin stimulare simpatica este blocata.
Un efect semnificativ al beta-blocarii este reducerea simptomatologiei anginoase. Prichard si colab. in 1971 (1) au demonstrat cu claritate eficienta dependenta de doza; Cruickhank si colab. in 1994 (2), subliniaza lipsa unor diferente semnificative, in acest sens, intre diverse beta-blocante, cel putin la doze egale. Totusi, in doze diferite, propranololul s-a dovedit superior fata de practolol in reducerea frecventei crizelor angioase si implicit a consumului de nitroglicerina, iar atenololul pare superior practololului in privinta tolerantei la efort (3) si reducerea frecventei crizelor anginoase (4). Beta-blocantul vasodilatator este, de asemenea, eficient in ameliorarea tolerantei la efort (5).
Fiziopatologia complexa a anginei pectorale a impus, de la bun inceput, asocierea beta-blocantelor cu diverse alte medicamente. De exemplu, asocierea cu nitrati cu actiune de lunga durata, a sporit semnificativ toleranta la efort (Bassan si colab., 1982), a redus suplimentar frecventa crizelor anginoase (Prichard si colab. 1981), chiar daca nu in aceeasi masura ca nifedipina (Nesto si colab. 1987). Eficienta terapeutica a asocierii nifedipina + propranolol este net superioara, comparativ cu a fiecaruia dintre acesti agenti luat separat (Lych si colab., 1980). Frishman si colab. in 1999 (6) comunica excelente rezultate obtinute cu asocierile verapamil + atenolol, respectiv amlodipina + atenolol, obiectivate prin reducerea semnificativa a frecventei episoadelor de ischemie si ameliorarea tolerantei la efort, pe un lot de 551 pacienti monito-rizati Holter.
Aceleasi rezultate favorabile au fost obtinute si cu asocierile verapamil + propranolol (Subramanian si colab. 1982) sau diltiazem + propranolol (Kenny si colab., 1985).
Desi nu exista pana la ora actuala studii pe termen lung privitoare la influenta beta-blocantelor asupra mortalitatii in angina pectorala, unele date sugereaza o influenta po-zitiva asupra prognosticului indepartat. Polderman si colab. in 1999 (7) au demonstrat reducerea semnificativa a mortalitatii la pacientii cu risc inalt supusi unor interventii chirurgicale vasculare majore. La grupul tratat cu bisoprolol, mortalitatea era de numai 3,4%, comparativ cu 17% la grupul standard. De asemenea, incidenta infarctului miocardic non-fatal a fost redus la 0 in lotul tratat, comparativ cu valoarea de 17% in lotul standard. Studiul TIBBS (Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study), realizat pe pacienti anginosi, a evidentiat reducerea frecventei ge-nerale a complicatiilor (deces, infarct miocardic acut, angor instabil) la 22,1% dupa 1 an de urmarire, comparativ cu 33,1% in cazul pacientilor tratati cu nifedipina in primele 8 saptamani. Dupa 1 an, 47% dintre pacientii grupului "bisoprolol" continuau tratamentul, fata de doar 32% in cazul "nifedipina", sugerand interventia, la nevoie, a medicului de familie in ajustarea schemei terapeutice (8).

2.2. Infarctul miocardic
Este bine cunoscuta eficacitatea beta-blocantelor in reducerea mortalitatii post-infarct miocardic. Cele neselective, ca si cele beta1-selective, sunt eficiente in egala masura, desi cele caracterizate prin activitate simpatomimetica intrinseca par inferioare (Yusuf si colab. 1985). Sotalolul ofera o reducere nesemnificativa a mortalitatii post-infarct, in timp de d-izomerul sotalolului (lipsit de efect beta-blocant) poate chiar ridica mortalitatea cu 65% in aceste cazuri (9).
Rezultatele cumulate a 28 de studii controlate, utilizand administrarea intravenoasa de beta-blocante precoce post-infarct, indica scaderea medie a mortalitatii precoce cu 13%, iar a celei tardive cu cca 20% (10). Un rol major este jucat de reducerea frecventei mortii subite (Kendall si colab., 1995).
Desi majoritatea studiilor au fost realizate inaintea lansarii trombolizei si ACE-inhibitorilor, este cert ca beta-blocantele se mentin in schemele terapeutice actuale. Administrarea "acuta" a acestora, imediat dupa internare, la pacientii trombolizati, reduce frecventa reinfarctizarii cu 48%, comparativ cu pacientii la care aceasta a fost intarziata cu 7 zile (The TIMI Study Group, 1989). Studiul TEAHAT (1991) a evidentiat eficienta superioara a trombolizei asupra dimensiunilor infarctului la pacientii tratati concomitent cu metoprolol. Asocierea beta-blocantelor cu ACE-inhibitori amelioreaza net prognosticul in cazurile de disfunctie ventriculara (Pfeffer si colab., 1992), iar asocierea carvedilol + ACE inhibitor reduce frecventa mortii subite cu 50% (Packer si colab., 1996). Pe un lot de 200 000 de pacienti, Gottlieb si colab. (1998) au demonstrat eficienta beta-blocantelor, indiferent de presiunea sistolica, fractie de ejectie, varsta si coexistenta bronhopneumopatiei cronice obstructive.

2.3. Hipertensiunea arteriala
Acceptarea beta-blocantelor in terapia HTA reprezinta o achizitie relativ tarzie. La 7 ani de la primele studii, care semnalau efectul hipotensiv al pronetalolului si propranololului, unii autori inca recomandau retinere in utilizarea acestor agenti in HTA, din cauza scaderii randamentului cardiac si cresterii rezistentei periferice.
La ora actuala, beta-blocantele sunt unanim conside-rate ca tratament "de prima linie" in HTA, alaturi de diure-tice (Joint National Committee, 1997; British Hypertension Society, 1999), respectiv de alte hipotensive (OMS/ISH, 1999).
Studii initiale afirmau ca adrenalina, in conditiile de beta2-blocada, determina cresterea excesiva a tensiunii arteriale (TA). Este posibil ca antagonistii blocadei beta2 sa antagonizeze efectul vasodilatator modest al adrenalinei circulante, ceea ce ar diminua nivelul scaderii presiunii sanguine observata prin beta1-blocada. Acesta ar putea fi motivul scaderii cu 2-3 mm Hg in plus a TA, care se constata prin beta1-blocada, comparativ cu blocada neselectiva.
Numeroase studii clinice au evidentiat ca atenololul (Materson si colab., 1993, 1995; Philipp si colab., 1997) si acebutololul (Neaton si colab., 1993) au efect antihipertensiv similar. Perry si colab. (1998) au obtinut efecte similare utilizand beta-blocantele, comparativ cu alte grupe terapeutice, asociate sau nu cu diuretice.
Bisoprololul este considerat cel mai selectiv beta1-blocant (Weir si colab., 1996), iar eficienta lui in controlul TA este considerata superioara atenololului (Neutel si colab., 1993). Desi date de ultima ora sugereaza o selectivitate superioara a nebivololului, studiile comparative sunt inca insuficiente pentru a putea oferi concluzii pertinente.
Frishman si colab. (1994) au aplicat, pe un lot de 512 hipertensivi, multiple variante de asociere a bisoprololului la doza de 2,5 mg, 10 mg sau 40 mg, cu hidroclorotiazida la doza de 6,25 sau 25 mg, comparativ cu placebo, obtinand cele mai bune rezultate cu varianta bisoprolol 2,5 mg + hidroclorotiazida 6,25 mg. Aceasta asociere ar fi superioara atat fata de amlodipina, cat si de enalapril (Prisant si colab., 1995).
Influenta varstei si rasei este discutabila. Frishman comunica rezultate similare la pacienti sub sau peste 60 de ani, in timp ce Materson (1993, 1995) sustine un efect superior al tratamentului beta-blocant la pacienti in varsta de peste 60 de ani, de rasa alba.
Jamerson si De Quattro (1996) au analizat 13 studii clinice, efectuate pe hipertensivi afro-americani, publicate in perioada 1988-1993, si concluzioneaza asupra superio-ritatii rezultatelor obtinute cu ACE-inhibitori si beta-blocante, comparativ cu diureticele si blocantele de canal de calciu, la aceasta populatie. Materson si colab. (1993, 1995) constata o eficienta de 51% prin atenolol la negri sub varsta de 60 ani, depasita doar de diltiazem. La hipertensivii negri peste varsta de 60 de ani, raspunsul te-rapeutic a atins 85% prin diltiazem, 64% prin hidroclorotiazida, 58% prin clonidina, respectiv 49% prin prazosin.
Mai multe studii prospective au afirmat ca diureticele si beta-blocantele previn aparitia complicatiilor HTA, in special a accidentelor vasculare cerebrale si insuficientei cardiace. Comparand eficienta in acest sens, a celor 2 grupe terapeutice, s-a putut observa - cel putin la pacientii sub varsta de 60 de ani - superioritatea beta-blocantelor atat in reducerea mortalitatii cardiovasculare (Medical Reseach Council, 1985; IPPPSH, 1985), cat si in a celei generale (Wikstrand si colab., 1987). Studiul MAPHY (Wilhelmsen si colab., 1987), comparand eficienta metrololului si atenololului cu aceea a diureticelor, la barbati sub varsta de 50 de ani, nu descopera diferente semnificative in privinta mortalitatii generale, in schimb semnaleaza o frecventa scazuta a accidentelor vasculare cerebrale in lotul tratat cu beta-blocante. In 1988, studiul MAPHY semnala totusi o mortalitate mai scazuta la pacientii tratati cu metoprolol, independent de statutul de fumator.
Date ale Medical Research Council (1992, 1998) subliniaza totusi superioritatea diureticelor fata de beta-blocante in profilaxia secundara si reducerea activitatii simpatice la pacientii varstnici.

2.4. Insuficien|a cardiaca
Tahicardica indusa prin mecanism simpatic fiind considerata ca mecanism compensator esential pentru cordul insuficient, beta-blocada a fost traditional contraindicata in insuficienta cardiaca. Totusi, la ora actuala, se admite ca utilizarea de doze initiale mici, urmata de titrarea atenta a beta-blocadei, amelioreaza net prognosticul acestor pacienti (tabelul I).
Bradicardia permite prelungirea umplerii ventriculare si reduce consumul miocardic de oxigen. In plus, stimularea simpatica, initial benefica, devine ulterior dezavantajoasa. Este de notat si efectul antiaritmic al beta-blocantelor si acela de inhibare a toxicitatii miocardice, exercitata de catecolamine (cordul insuficient este caracterizat prin scaderea selectiva a populatiei de receptori beta1, beta-blocada permitand refacerea acesteia si o mai buna umplere a proteinei G stimulatoare (11).
Studiul CIBIS II in 1999 (12), efectuat pe 264 pacienti cu insuficienta cardiaca clasele III si IV (NYHA), indica reducerea mortalitatii cu 34% pentru lotul tratat cu bisoprolol titrat lent pana la doza de 10 mg, comparativ cu placebo. Principala sursa a acestei performante a fost scaderea frecventei mortii subite.
Studiul MERIT-HF in 1999 (13), utilizand metoprolol cu eliberare lenta, la pacientii cu fractie de ejectie sub 40%, indica de asemenea o scadere cu 34% a mortalitatii, cu 41 % a mortii subite si respectiv cu 49% a progresiunii insuficientei cardiace.
Tang si colab. (1999) subliniaza eficienta carvedilolului (beta-blocant neselectiv, dotat cu efecte suplimentare alfa1-blocant si antioxidant), in scaderea mortalitatii la pacienti cu insuficienta cardiaca. Concluziile sunt sustinute si de o serie de studii americane combinate. De exemplu, studiul RALES afirma ca asocierea spironolactona + ACE inhibitor + beta-blocant conduce la scaderea mortalitatii cu 60% la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa III-IV (NYHA). Asocierea beta-blocant + amiodarona la doze moderate, ofera protectie fata de aritmii severe la acesti pacienti (Campeanu, 2001).
Numeroase studii (de ex., US Carvedilol Program, Australia - New Zealand Trial, MOCHA - Multicenter Oral Carvedilol Heartfailure Assessment) au evidentiat ameliorarea dependenta de doza a functiei ventriculare stangi, precum si reducerea semnificativa a mortalitatii la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara sau moderata.
Studiile BEST si COPERNICUS isi propun sa evalueze rolul beta-blocadei in cazul formelor severe. BEST (Beta Blockers Evaluation Survival Trial) compara eficienta preparatului bucindolol cu placebo, asociate terapiei standard. Studiul a fost intrerupt din cauza lipsei unei diferente semnificative intre loturi la mortalitatea generala, probabil din cauza activitatii simpatomimetice intrinsece a bucindololului.
COPERNICUS (Carvedilol ProspEctive RaNdomised Cumulative Survival), studiu multricentric, multinational, dublu-orb, a fost primul de acest tip, care a dovedit be-neficiul terapeutic oferit de beta-blocante in formele severe de insuficienta cardiaca.

Tabelul II prezinta succint strategia de aplicare a te-rapiei beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica (14).
o Alegerea preferentiala a unui beta-blocant de generatia II sau III
o Stabilitate clinica - terapeutica, 2 saptamani inaintea initierii
o Identificarea contraindicatiilor
o Evaluarea clinico-paraclinica completa
o Evaluarea clinica dupa fiecare crestere a dozei
o In urmatoarele 3 luni:
- evaluarea clinica la fiecare 2 saptamani
- ECG (zilnic in primele 7 zile, apoi la fiecare 2 saptamani)
- depistarea efectelor secundare (corectarea lor, cand este posibil; reducerea dozei sau chiar intreruperea beta-blocadei,
atunci cand nu este posibila corectarea efectelor secundare)
o In continuare, evaluare clinica-paraclinica cel putin la fiecare
2 luni

3. Reevaluarea contraindicatiilor
3.1. Diabetul zaharat
Cu toate ca aceasta tulburare metabolica a fost consi-derata drept contraindicatie relativa pentru terapia beta-blocanta, studii recente (Kendall, 1995; Jonas si colab., 1996) releva reducerea mortalitatii post-infarct miocardic si reinfarctizarii prin beta-blocante, in egala masura la diabetici si nediabetici.
Shorr si colab. (1997) au raportat o frecventa egala a episoadelor de hipoglicemie la hipertensivii diabetici aflati fie sub tratament beta-blocant, fie ACE-inhibitor, blocant de canale de calciu sau diuretic tiazidic. Beta-blocantele neselective pot intarzia revenirea la normal a glicemiei dupa episodul hipoglicemic. De asemenea, in cursul hipoglicemiei, ar putea produce cresterea, uneori severa, a TA cu bradicardie reflexa, prin blocarea beta2-receptorilor, si deci a actiunii vasodilatatoare a adrenalinei circulante. Deci, acest tip de beta-blocant ramane de evitat la diabeticii insulinonecesitanti (Cruikshank, 2000).
Efectul benefic al blocantelor cardioselective porneste de la faptul ca, in diabetul zaharat tip II, insulinemia ridicata stimuleaza eliberarea noradrenalinei (Arauz-Pacheco si colab., 1996; Tack si colab., 1996). Beta-blocada inhiba aceasta crestere a activitatii simpatice.
3.2. Bronhopneumopatia cronica obstructiva
Pacientii cu forme severe ale acestei afectiuni pot be-neficia de tratament beta-blocant, aceasta nemaifiind considerata drept o contraindicatie la ora actuala (Prichard si colab., 2001). Vor fi utilizati doar blocantii selectivi beta1, raspunsul terapeutic la bronhodilatatoare beta2 ramanand intact, chiar daca uneori va fi necesara marirea dozei.
3.3. Vasculopatii periferice
Este cunoscut ca beta-blocantele produc raceala extremitatilor. Din acest punct de vedere, ar fi preferate cele selective si cele cu activitate simpatomimetica intrinseca.
Beta-blocada va fi utilizata cu prudenta la pacientii cu afectiuni vaasculare periferice severe.
Metaanaliza tuturor studiilor (1966-1990) comparative beta-blocant/placebo la pacientii cu arteriopatii periferice (Kenneth si colab., 1991) arata absenta unei diferente semnificative in ceea ce priveste indicele de claudicatie sau intensitatea claudicatiei intermitente.
3.4. profilul lipidic
Este cunoscut efectul beta-blocantelor de crestere a nivelului seric al trigliceridelor (pana la 20-50%) si de scadere a nivelului de HDL-colesterol (cu pana la 10-20%). Efectul este mai semnificativ in cazul celor neselective, cu activitate simpatomimetica intrinseca. Mecanismul ar fi cel de alfa-stimulare, care conduce la diminuarea activitatii lipoproteinlipazei, cu scaderea consecutiva a catabolismului trigliceridelor si VLDL.
Fara indoiala, consecintele la nivelul endoteliului vascular devin semnificative numai in tratamentele de lunga durata, situatie in care monitorizarea periodica a lipidogramei devine obligatorie. La nevoie, se va institui tratament hipolipemiant sau vor fi marite dozele in cazul in care acesta era deja introdus.
Nu exista, pana in prezent, studii privitoare la aplicarea pe termen lung a beta-blocadei la pacientii dislipidemici si nici la pacientii dislipidemici si diabetici.
_______________
Bibliografie

1. Prichard B, Gillam P - Assessement of propanolol in angina pectoris, Brit Med J, 1971; 33; 84-91.
2. Cruickshank JM - Beta blocers continue to surprise, Eur Heart J, 2000, 21:354-64.
3. Rpy P, Day I, Sowton E - Effect of new beta blocing agent, atenolol on pain frequency, trintrin consumption, exercise ability, Brit Med J, 1975; 3: 195-7.
4. Quyyuiumi A si colab. - Effect of partial agonist activity in beta-blocers in severe angina pectoris, Brit Med J 1984; 281:951-3.
5. Thadini U - Treatment of stabile angina, Curr Opin Cardiol, 1999; 14: 349-58.
6. Frishman W si colab. - Compatison of controlled on sent extended release verapanil with amlodipine and amlodipine plus atenolol on exercise performance and ambulatory ischaemia in patients with stabile angina, Amer J Cardiol, 1999; 83:507-14.
7. Polderman si colab. - Effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infaction in hight risk patients undergoing vascular surgery, New Engl J Med, 1999; 341: 1789-94.
8. Von Arnim T - Prognostic singnificance of transient ischemic episodes, J Amer Coll Cardiol, 1996; 28;20-4.
9. Waldo A si colab. - Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infaction, Lancet, 1996;348;7-12.
10. Hjalmarson A - Effect of beta blocade infarction and post - infarction period, Amer J Cardiol, 1997; 80: 35j-39j.
11. Prichard B si colab. - Beta-blocers - when are they really indicated? J Clin Basic Cardiol, 2001; 4:3-25.
12. Cibis II - The cardiac insufficiency bisoprolol study, Lacent, 1999; 353:9-13.
13. Mert HF - Study group - Effect of metoprolol in chronic heartfailure, Lacent, 1999; 4:79-88.
14. Campeanu A - Strategia initierii si mentinerii tratamentului beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica, Brit Med J, 2001; 8:262-266

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20030111195337000