Anticorpii naturali patogeni

12.01.2003, 14:33

M. Cojocaru*, Mihaela Inimioara Cojocaru

Evolutia dramatica a testelor serologice pentru depistarea autoanticorpilor este datorata dezvoltarii explozive a biologiei moleculare. În ultimele patru decenii, a aparut o serie de lucrari care sustin existenta autoanticorpilor naturali fata de diverse autoantigene. S-a demonstrat ca autoanticorpii naturali au un rol fiziologic (1). Se considera ca autoanticorpii naturali sunt necesari pentru un raspuns normal si efectiv la stimuli externi (2).
Este necesar sa se deosebeasca termenii de autoimunitate si reactivitate autoimuna de boala autoimuna. Termenul de boala autoimuna implica faptul ca leziunea tisulara este o consecinta directa a reactiei imunologice fata de un antigen self specific. Fenomenele autoimune, ca autoanticorpii si limfocitele self-reactive, nu sunt respon-sabile de leziunea tisulara.
Bolile autoimune au dominat patologia umana, datorita introducerii tehnicilor de imunologie din ce în ce mai sofisticate, care au permis cercetarea unor aspecte legate de etiopatogenia, înca obscura în multe dintre acestea. Notiunea de autoimunitate îsi are originea în teoria tole-rantei imunologice, dobândite înca din viata intrauterina. Aceasta teorie sustine ca în organism circula întotdeauna substante cu potential autoantigenic, care sunt tolerate de sistemul imun. Aceasta toleranta imunologica poate sa fie depasita în anumite situatii (cresterea titrului autoantigenelor-infectii bacteriene sau virale) (3,4).
Autoimunitatea este tot un tip raspuns imun; daca intensitatea raspunsului depaseste un anumit nivel, apare boala. Termenul de boala autoimuna trebuie rezervat numai cazurilor în care autoanticorpii au rol patogen, fiind excluse cazurile în care este vorba de autoanticorpi inofensivi (autoanticorpii de prezenta). Supravegherea imunologica joaca rol si în persistenta sau limitarea procesului autoimun (5).
În identificarea unui raspuns imun ca autoimunitate, este necesar sa se tina seama de urmatoarele criterii:
- demonstrarea anticorpilor liberi si/sau legati de celule sau tesuturi - imunitate umorala (Shoenfeld, 1982, 1983);
- detectarea limfocitelor citotoxice îndreptate impotriva autoantigenelor - imunitate celulara;
- caracterizarea autoantigenelor împotriva carora sunt îndreptati anticorpii sau efectorii celulari (6).
Majoritatea autoanticorpilor apartin clasei IgG.
Factorul reumatoid (FR) este un autoanticorp din clasa IgM, IgG sau IgA. Autoanticorpii se fixeaza pe autoantigene, formând complexe imune (CI), care împreuna cu complementul (C), si în cazul lupusului eritematos sistemic (LES) si cu properdina, devin patogene. Complexele imune pot fi circulante (solubile) si/sau fixate (insolubile) pe anumite structuri.
Se pune problema care este rolul patogen al autoanticorpilor în diverse boli. Mecanismele prin care acestia pot produce leziuni (substratul manifestarilor clinice) pot fi urmatoarele:
- reactie autoimuna de tip inflamator nespecific (vasculita), în cazul în care anticorpii nu recunosc o molecula cu functie definita; autoanticorpii sunt dirijati frecvent contra unui antigen membranar si produc distrugerea celulei-tinta, cu ajutorul C sau al celulelor ucigase (K) (ADCC);
- anticorpii nu modifica integritatea celulei, ci neutra-lizeaza o molecula functionala (autoanticorpi anti-receptori).
Leziunile se produc prin:
- activarea C prin anticorpi legati direct de componentele celulare;
- depozite de complexe imune cu activarea C; complexele imune pot fi insolubile (localizate în tesuturi) sau solubile (trec în circulatie), in ambele situatii autoanticorpii provocand autoagresiunea;
- agresiunea componentelor celulare prin mediatia celulara (efect citotoxic);
- blocarea functionala a antigenelor.
În afara de efectul patogen, autoanticorpii sunt si markeri pentru diagnostic în cele mai multe dintre bolile autoimune. Sunt cunoscute cazurile de LES familial sau coexistenta lui în aceeasi fratrie cu alte boli autoimune, precum si existenta sindromului biologic pur la membri indemni ai familiei bolnavului.
Se considera ca, în bolile umane în care este incriminata autoimunitatea, se situeaza afectiunile specifice de organ, cum este cazul tiroiditei Hashimoto si afectiunilor nespecifice de organ, ca LES.
Afectiunile specifice de organ sunt rezultatul atacului imunologic asupra unui anumit organ, dirijat contra unui antigen-tinta, situat exclusiv în organul respectiv.
Afectiunile nespecifice de organ constau din leziuni diseminate provocate în mare parte de CI, formate din autoanticorpi si antigene comune întregului organism.
Scopul acestui articol este sa sintetizeze datele asupra autoanticorpilor naturali în situatii speciale. Vom atrage atentia asupra autoanticorpilor naturali anti-DNA si anticardiolipinici.
S-a demonstrat ca anticorpii naturali regleaza productia celulelor B si selecteaza repertoriul acestora (6). Celulele T, de asemenea, pot sa fie influentate de anticorpii naturali (7).
Autoanticorpii naturali anti-DNA
Titrul anticorpilor se coreleaza cu activitatea bolii în LES (8). Apar în diverse boli autoimune si gammapatii monoclonale.
S-a aratat ca exista anticorpi anti-DNA din clasa IgM (monoclonal) la un bolnav cu boala aglutininelor la rece (autoanticorpii de tip la rece sunt imunoglobuline din clasa IgM, care se pun în evidenta prin reactia de aglutinare, în mediu izoton, fata de eritrocitele proprii sau izogrup normale, la temperatura de +4o C) (4). Acelasi grup de autori au observat ca anticorpii idiotip 16/6 se leaga polispecific la ssDNA si alte polinucleotide cu afinitate joasa (9,10).
O serie de lucrari (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18) a demonstrat patogenitatea anticorpului idiotip 16/6 Id (imunizarea la soarece cu anticorpul 16/6 Id induce LES). Markerii serologici în LES sunt: anti-dsDNA, anti-Sm, anti-cardiolipin, anti-histone etc.), VSH crescut, leucopenie, trombocitopenie, proteinurie si imunohistochimice (depozite de Ig în mezangiu, care duc la atrofie glomerulara). Evolutia este semnificativ influentata de administrarea de cortizon. Cresterea productiei de IL-2 nu amelioreaza boala (16). Boala ar putea fi transferata prin linia de celule T helper si inhibata de celulele T supresoare specifice de idiotip (19, 12).
LES experimental ar putea fi indus de anticorpi anti-DNA 16/6 Id si, de asemenea, de anticorpi anti-DNA policlonali, derivati din serul bolnavilor cu LES activ si de 16/6 Id (17).
Se poate vedea ca autoanticorpii anti-DNA naturali, în special care au idiotip 16/6 Id, pot fi implicati în produ-cerea LES.

Tabel I - Dovada pentru existenta de anticorpi naturali

- Posibilitatea sa induca boala autoimuna prin injectarea de extracte de organ
- Existenta diferitilor autoanticorpi la persoane sanatoase (de ex., rudele de gradul I)
- Activitatea de autoanticorpi în gammapatii monoclonale
- Hibridoame derivate de la subiectii normali care secreta autoanticorpi
- In vitro, stimularea limfocitelor sângelui periferic de la subiectii normali induce producerea de anticorpi
- In vivo, injectarea de LPZ la soarece induce producerea de autoanticorpi.

Autoanticorpi prezenti la rudele de gradul I sanatoase ale bolnavilor cu afectiuni autoimune

- anti-DNA
- factor reumatoid
- antihistone
- anticorpi antilimfocitotoxici
- 3 idiotipuri 16/6 de anti-DNA
- antitiroidieni
- anticentromer
- anti-mitocondriali

- anti-DNA
- anti-histone
- anti RNP/Sm

Tabel III - Activitatea autoanticorpilor în gammapatiile monoclonale (prezenti pâna la 30%)

- anti-SS A/SS-B
- actina, tubulina, miozina, albumina, transferina
- tiroglobulina
- anticitoplasma polimorfonuclearelor neutrofile
- anticorpi DNA idiotipurile 16/6, 31, 8-12, PR4
- cardiolipin

- Persistenta infectiei cu virusul Epstein-Barr
- Seruri de la copii sanatosi
- Seruri de la adultii sanatosi
- Subiecti în vârsta
- Subiecti cu neoplazii (tumori solide)
- Hibridoame de la soareci (nude, germ-free, inbread si
outbread), care secreta autoanticorpi naturali.

Caracteristici ale anticorpilor naturali

- reactioneaza cu antigene
- pot fi oricare din cele 3 izotipuri majore, nu numai IgM
- polireactivi, dar cu specificitati distincte
- constituie pâna la 20% din totalul de Ig
- au rol fiziologic (de ex., participa la homeostazia imunologica)
- reactioneaza atât cu antigenele self, cât si cu cele non-self
- prezinta afinitate joasa si aviditate înalta
- majoritatea au probabil rol reglator
- sunt idiotip interconectati

- Anticorpii anti-keratina cresc eliminarea keratinei dupa moartea keratinocitelor

Functiile principale ale anticorpilor naturali

- IgG naturale anti-proteinele 3 participa la eliminarea eritrocitelor senescente
- IgM naturale cresc rezistenta la tumori
- Autoanticorpii naturali pot fi citotoxici
- Pot sa inhibe actiunea interferonului prin legarea la suprafata celulei
- IgM naturale anti-IgG iF(ab)2s inhiba legarea IgG la antigenele self
- Anticorpii anti-idiotip naturali fata de autoanticorpii
patogenici pot sa aiba rol terapeutic
- Unii dintre autoanticorpii naturali poseda activitate proteolitica pe peptidul intestinal vasoactiv
- IgM (dar nu IgG) cresc fagocitoza monocitelor în parazitozele umane
- Autoanticorpii naturali anti-trinitrofenil protejeaza împotriva infectiei virale
- Nivelul autoanticorpilor naturali creste în stari patologice (de ex., boli autoimune)
- Titrul autoanticorpilor naturali creste ca urmare a infectiilor

Autoanticorpi naturali anticardiolipinci patogeni
S-a demonstrat (18) potentialul patogen al autoanticorpilor anticardiolipinici naturali (H3).
H3 este un anticorp anticardiolipinic IgM monoclonal produs de subiectii sanatosi imunizati cu toxoid de tetanos si difteric (20). Anticorpul este polispecific si se leaga cu afinitate scazuta la fosfolipide variate si la toxoizi de tetanos si difterie. H-3 Id, similar cu idiotipul 16/6 Id, a fost gasit prevalent în serurile pacientilor cu gammapatii monoclonale (21), care prezinta o crestere a autoanticorpilor naturali.
La soarecele, care ramâne insarcinat la 4 luni, persistenta anticorpilor anticardiolipinici la titruri mari dezvolta sindromul anti-fosfolipid primar. Acesta este caracterizat de timpul de tromboplastina activata prelungit, fecunditate scazuta, avorturi repetate, greutate scazuta a embrionului si placentei.
S-a purificat un anticorp anticardiolipinic monoclonal IgG seric de la un pacient cu mielom multiplu, care nu a avut semne sau simptome de sindrom anti-fosfolipid. Acest anticorp, în prezent, reprezinta expresia anticorpilor anticardiolipinici naturali (9).
Complexe imune cu anticorpi anticardiolipinici se întâlnesc nu numai la bolnavii cu sindrom anti-fosfolipid (22, 23), ci si în serul uman normal.
Concluzii
Autoanticorpii depistati în bolile autoimune sunt efectori (exercita efect patogen) si markeri de diagnostic.
Simpla prezenta a unor autoanticorpi, chiar dirijati tintit asupra unei structuri, nu permite sustinerea unei origini autoimune a afectiunii respective, daca nu s-a demonstrat concomitent si rolul lor patogen.
Fenomenul autoimun nu reprezinta uneori decât o veriga din lantul patogen mult mai complex al unei boli (de ex., sclerodermia sistemica).
Manifestarile unor boli autoimune sistemice sau suspectate de a avea o origine autoimuna reprezinta un evantai larg cu numeroase interconexiuni.
Organismul autoimunizat are capacitatea sa sintetizeze autoanticorpi sau anticorpi anti-receptor, care pot fi blocati prin anticorpi monoclonali, prin formarea unor complexe cu anti-idiotipul.
Autoanticorpii polispecifici umani naturali (de ex., anti-ssDNA, anti-cardiolipin) pot sa aiba un rol patogenic potential si pot fi implicati în producerea bolii.
Sistemul imun este educat în timpul maturarii lui sa tolereze componentele self si sa suprime reactiile distructive autoimune, totusi toleranta poate fi rupta si atunci apar bolile autoimune.

______________
BIBLIOGRAFIE
1. Coutinho A, Kazatchkine MD, Avrameas S - Natural Antibodies. Curr Opin Immunol, 1995; 7: 812-818
2. Tomer Y, Shoenfeld Y - The significance of natural autoantibodies. Immunol Invest 1988; 17: 389-424.
3. Dighiero G - Natural autoantibodies, tolerance and autoimmunity. Ann NY Acad Sci USA 1997; 815: 182-192.
4. Shoenfeld Y, Isenberg DA (eds) - Natural autoantibodies: their physiological role and regulatory significance. Miami, FL: CRC Press 1992; 1-373.
5. Shoenfeld Y, Isenberg DA - The mosaic of autoimmunity: factors involved in autoimmune diseases. Amsterdam: Elsevier, 1989.
6. Sundbland A, Marcos MAR si colab. - Normal serum immunoglobulins influence the number of bone marrow pre-B and B cells. Eur J Immunol 1991; 21: 1155-1161.
7. Zamulaeva IA, Lekakh IV si colab. - Natural hidden antibodies reacting with DNA or cardiolipin bind to thymocytes and evoke their death. FEBS Letts 1997; 413: 231-235.
8. Isenberg DA, Shoenfeld Y si colab. - Measurement of anti-DNA antibody idiotypes to monitor the course of SLE. Lancet, 1984; II: 418-422.
9. Shoenfeld Y, Amital-Teplizki H si colab. - The role of the human anti-DNA idiotype 16/6 in autoimmunity. Clin Immunol Immunopathol 1989; 51: 313-325.
10. Shoenfeld Y, Mozes E - Pathogenic idiotypes of antibodies and autoimmunity: a lesson from a new syndrome of experimental SLE: FASEB J 1990; 4: 2646-2651.
11. Mozes E, Brocke S, Shoenfeld Y, Mendlovic S - The role of idiotype network in the induction of experimental SLE. J Cell Biochem 1989; 40: 173-181.
12. Blank M, Mendlovic S si colab. - Induction of SLE in nadve mice with T cell lines specific for human anti-DNA antibody SA-1 (16/6 Id+) and for mouse tuberculosis antibody TB/68 (16/6 Id+). Clin Immunol Immunopathol 1991; 60: 471-481.
13. Berneman A, Guilbert B si colab. - IgG auto and polyreactivities of normal human sera. Mol Immunol 1993; 30: 1499-1510
14. Bouvet JP, Dighiero G - From natural polyreactive autoantibodies to a la carte monoreactive antibodies to infectious agents. Infect Immun 1998; 66: 1-4
15. Mendlovic S, Fricke H si colab. - The role of anti-idiotype antibodies in the induction of experimental SLE in mice. Eur J Immunol 1989; 19: 729-734.
16. Blank M, Krup M si colab. - The importance of the pathogenic 16/6 Id in the induction of SLE in nadve mice. Scand J Immunol 1990; 31: 45-52.
17. Tincani A - Induction of experimental SLE by immunization with serum polyclonal anti-DNA antibody. 4 th International Conferince in SLE, apr. 1992, London, Lupus J, 1992 (suppl): 138.
18. Bakimer R, Fishman P si colab. - Induction of primary antiphospholipid syndrome in mice by immunization with human monoclonal anticardiolipin antibody (H-3). J Clin Invest, 1992; 89: 1558-1563
19. Fricke H, Uffen D si colab. - Induction of experimental SLE in mice bz immunization with a monoclonal anti-La autoantibody. Int Immunol 1989; 2: 225-230.
20. Sutjitta M, Hohmann A si colab. - A common anticardiolipin antibody idiotype in autoimmune disease. Clin Exp Immuno, 1988; 74: 110-114.
21. Krause I, Cohen J si colab. - Distribution of two common idiotypes of anticardiolipin antibodies in sera of patients with primary antiphospholipid syndrome. SLE and monoclonal gammapathies. Lupus 1992; 1: 91-96.
22. Arfors L, Lefvert AK - Enrichment of antibodies to phospholipids in circulating immunecomplexes in the anti-phospholipid syndrome. Clin Expt Immunol, 1997; 108: 47-51
23. Cheng HM, Wong KK - Anti-phospholipid antibody isotypes in normal human serum. Immunol Letts, 1990; 23: 183-186.

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20030112143346000