Actualitati si perspective psihofarmacologice in tratamentul depresiilor rezistente

13.01.2003, 22:58

M.D. Gheorghe*, Corina Tudor, Anca Dragan, R. Ciurea, I. Isacu

Actualmente, este acceptata ideea ca 29-46% dintre pacientii depresivi sunt nonresponsivi la tratamentul antidepresiv, chiar si in situatiile unor doze adecvate si pe o perioada de timp suficienta (1)... Dupa aceeasi autori, fenomenul de rezistenta se declara dupa administrarea unui tratament antidepresiv sustinut si continuu in doze standard, timp de 6 saptamani. Fenomenul de rezistenta trebuie insa diferentiat de cel de intoleranta, care reflecta incapacitatea pacientului de a continua tratamentul farmacologic in dozele optime, din cauza aparitiei efectelor secundare, si mai ales nu trebuie confundat cu tratamentul inadecvat al depresiei, aspectul poate cel mai comun in practica (2).
Din punct de vedere medical, dar si social, acest lucru are o semnificatie deosebita, daca de ex. ne raportam la datele statistice din SUA, unde prevalenta depresiei majore este de 2,6-5,5% la barbati si 6,0-11,8% la femei (3). Nu este de minimalizat nici observatia, conform careia 18,9% dintre pacientii geriatrici depresivi tratati au fenomene de rezistenta farmacologica (4). Aceste date ar semnifica ca cca 3,5 milioane de pacienti americani au manifestarile unei depresii rezistente terapeutic, ceea ce are implicatii majore asupra sanatatii publice. In acest context, si nu numai, s-a propus adoptarea a 4 principii de baza in abordarea terapeutica a depresiei (5):
1) doze adecvate de antidepresive;
2) durata adecvata de administrare;
3) raspuns farmacologic adecvat;
4) complianta terapeutica.

Intoleranta farmacologica este una din cauzele suspendarii tratamentului si acest fapt poate fi corelat cu neinformarea pacientilor, in legatura cu probabila aparitie a unor efecte secundare.
O alta categorie de pacienti este a celor la care exista un raspuns terapeutic lent (slow responders), chiar daca dozele de antidepresive sunt adecvate (6, 7).
Oricum, validarea nivelului de responsivitate terapeutica trebuie realizat profesional prin examinari clinice repetate si aplicarea secventiala a unor teste psihologice specifice: HAM-D, MADRS, BDI (Beck Depression Inventory), IDS (Inventory for Depressive Symptomatology).
Toate studiile au evidentiat asocierea intre o buna complianta terapeutica si raspunsul pozitiv la tratament (8). De asemenea, un rol important revine nivelului cognitiv al pacientului (9).

In ansamblu, evaluarea unui caz cu depresie rezistenta presupune:
1. Anamneza
- evaluarea simptomatologiei;
- comorbiditati psihiatrice;
- conditii medicale asociate;
- asocieri farmacologice (psihotrope, nonpsihotrope, abuz de substante);
- tratamente andidepresive anterioare.
2. Examenul statusului mental
3. Examenul obiectiv somatic/neurologic
4. Examene de laborator.
Formele de depresie mai dificil de diagnosticat (distimia, depresia atipica, depresia bipolara sau psihotica) pot contribui la dezvoltarea fenomenului de rezistenta. De asemenea, unele comorbiditati psihiatrice (tulburarile de personalitate, tulburarile de anxietate/panica, abuzul de substante) pot favoriza dezvoltarea rezistentei la antidepresive. O serie de conditii medicale asociate (endocrine, neurodegenerative, infectioase, colagenoze, hematolo-gice) pot predispune la rezistenta.
Managementul terapeutic al depresiei rezistente presupune parcurgerea unor etape obligatorii, care se constituie in veritabile strategii psihofarmacologice si in cadrul carora conceptul de "personalizare farmacologica" este esential. Acest demers presupune urmatorii pasi:
1. Optimizarea este o strategie simplista, bazata pe cresterea dozelor de antidepresiv si monitorizarea duratei de tratament.
2. Substitutia presupune trecerea la o alta clasa de antidepresive (10) sau schimbarea unui antidepresiv cu un altul din aceeasi clasa, de ex., un ISRS (inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei) ineficace cu un altul (11, 12).
3. Asocierea intre mai multe substante, care actioneaza sinergic pe principalele simptome ale depresiei, dar cu evitarea polipragmaziei. Aceasta etapa presupune:
- potentarea, in scopul cresterii eficacitatii clinice (de ex., asocierea a 2 substante antidepresive);
- accelerarea, in scopul facilitarii instalarii efectului terapeutic;
- stabilizarea necesara, pentru prevenirea "virajului farmacologic" (de ex., administrarea de timostabilizatori).
Pentru realizarea concreta a acestei etape sunt utilizate: mijloace farmacologice standard, alte substante utilizate in depresia rezistenta si noi posibilitati psihofarmacologice.

Mijloace farmacologice standard
a. Carbonatul de litiu are capacitatea de a creste activitatea 5-HT-ergica presinaptica, inclusiv a receptorilor 5-HT postsinaptici, sensibilizati de administrarea indelungata a antidepresivelor triciclice (ADT), ceea ce are ca rezultat o crestere globala a eficacitatii clinice. Efectul de potentare indus de litiu se obtine la o valoare a litemiei de minimum 0,50 mEq/L (13, 14), iar asocierea litiului cu antidepresivele (de ex., ADT, ISRS) este des utilizata, fiind recomandata o perioada de 3-4 saptamani pentru obtinerea efectului scontat.
b. Triiodotironina (T3) este administrata, avand la baza ideea ca efectele acesteia sunt mediate de receptorii beta-adrenergici, care sunt implicati in obtinerea actiunii antidepresive. Datele actuale privind eficacitatea T3 in potentarea efectului antidepresiv sunt limitate sau au la baza rezultate variabile (15). Doza eficace de T3 este de 25-50 mg/zi, timp de 3-4 saptamani, dar cu prudenta la pacientii cardiovasculari sau cu osteoporoza (16).
c. ISRS + antidepresive heterociclice reprezinta o asociere, care argumenteaza eficacitatea clinica prin sti-mularea inhibitiei 5-HT (de ex., fluoxetina) si a NA (de ex., venlafaxina). Alte asocieri, ca de ex. fluoxetina + desipramina sau ISRS + bupropion, au mai mult efect de accelerare decat de potentare. O asociere posibil interesanta este cea "cronologica" dintre primul ISRS administrat cu primul ADT administrat, insa cu monitorizarea obligatorie a dozelor, din cauza interactiunilor farmacocinetice. Asocierea ISRS + IMAO este interzisa, din cauza riscului de aparitie a sindromului serotoninergic.
d. Antagonisti de receptori 5-HT1A. Tratamentul de lunga durata cu ISRS si IMAO determina o desensibilizare a autoreceptorilor presinaptici 5-HT1A. Inhibitia acestor receptori coincide cu o augmentare a transmisiei 5-HT-ergice, ceea ce este echivalent cu actiunea majoritatii antidepresivelor (17). Acest efect devine si mai evident la administrarea concomitenta a unui ISRS cu un anatgonist de receptori 5-HT1A. Aceste considerente stau la baza asocierii ISRS (paroxetina, fluoxetina, sertralina) + pindolol (18). Beneficiile aceste asocieri (potentare/accele-rare) sunt net superioare efectelor secundare (iritabilitate, insomnie), dar trebuie sa se tina seama de unele contraindicatii majore ale administrarii pindolului (afectiunile bronhospastice, diabetul zaharat, insuficienta cardiaca si tulburarile de conducere).
e. Neurolepticele sunt utilizate la 65-80% din pacientii cu depresie psihotica (19). Acestea au capacitatea de a controla eficient agitatia psihomotorie, dar au dezavantajul unor efecte secundare, care scad complianta terapeutica. Asocierea neuroleptic + antidepresiv, pe o durata de 4 saptamani, s-a dovedit a fi superioara monoterapiei. Actualmente, sunt evaluate si substantele antipsihotice atipice, iar asocierea lor cu ISRS (de ex., olanzapina + fluoxetina) s-a dovedit superioara in tratamentul depresiei rezistente (20).
f. Buspirona este un agonist al receptorilor 5-HT1A postsinaptici (21), ceea ce explica actiunea ei antidepresiva (17), motiv pentru care are reputatia unui agent de potentare.

Alte substante utilizate in tratamentul depresiei rezistente
a. Anticonvulsivantele (timostabilizatorii): valproatul de sodiu (Orfiril), carbamazepina (Timonil).
b. Hormonii estrogeni (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, de ex., raloxifenul).
c. Antagonisti ai receptorilor a2-adrenergici (de ex., yohimbina)
d. Antagonisti ai receptorilor D2 (de ex., pergolid, bromocriptina).
e. Inhibitori ai enzimei de conversie (de ex., captopril).
f. Precursori ai 5-HT (de ex., triptofan, 5-hidro-xitriptofan).
g. Asocierea IMAO +ADT.

Noi posibilitati psihofarmacologice (potentare/asociere) in depresia rezistenta
a. Tiroxina (T4) are rol de potentare.
b. Anticonvulsivantele noi (lamotrigina, gabapentina, topiramatul) au rol stabilizator.
c. Inositolul are rol de potentare.
d. Tramadolul (analgezic de sinteza cu actiune centrala pe receptorii m opoizi, blocant al receptorilor NA si 5-HT si stimulant al eliberarii de 5-HT) are rol de potentare.
e. Antiglucocorticoizii (de ex., ketoconazolul) are rol de anulare a hiperactivitatii axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
f. RIMA (moclobemid + ISRS).
g. Antagonisti ai substantei P
*
Cu toate dificultatile de abordare terapeutica eficienta, totusi, cunostintele actuale privind bazele neurobiologice ale nonresponderilor la antidepresive au avansat permanent. Spre exemplu, in prezent, este cunoscut faptul ca pacientii nonresponderi la antidepresive sau terapie electroconvulsivanta au o hipercortizolemie mult mai persis-tenta decat responderii. De asemenea, trebuie retinut si faptul ca pacientii cu depresie majora raspund variabil ca timp la tratament antidepresiv si ca, de altfel, numai 40-50% dintre acestia sunt responderi dupa 4-6 saptamani de administrare (6). Dar, acest lucru se coreleaza cu numarul episoadelor depresive anterioare, varsta pacientului, existenta comorbiditatilor psihiatrice/somatice si - nu in ulti-mul rand - cu "onset of action" specific fiecarei clase de antidepresive.
_______________
Bibliografie

1. Fava M, Davidson KG - Definition and epidermiology of treatment-resistant depression. In: Hornig-Rohan M, Amsterdam JD (eds). Treatment-ResistantDepression, Philadelphia WB Saunders Co, 1996, 179-200.
2. Keller MB, Lavori PW si colab - Low levels and lack of pedictors of somatotherapy and psychoterapy received by depressed patients. Arch Gen Psychiatry, 1996, 43:458-466.
3. Lehtinen V, Joukamaa M - Epidemiology of depression. Prevalence risk factors and treatment situation, Acta Psychiat Scand, 1994, 377:7-10
4. Little JT, Reynolds CF si colab. - How common in resistance to treatment in recurrent nonpsychotic geriatric depression? Am J Psychiatry, 1998, 155: 1035-1038.
5. Berman RM, Narasimhan M, Charney DS - Treatment-refractory depression: Definitions and characteristics. Depression and Anxiety, 1997, 5:154-164.
6. Thase ME, Rush AJ - Treatment-resistent depression. In: Bloom FE, Kupfer DJ (eds), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven Press, 1995, 1081-1097.
7. Thase ME, Howland RH, Friedman SE - Treating Antidepressant Nonresponders With Augumentation Strategies: An Overview, J Clin Psichiatry, 1998, 59 (suppl.5): 5-12.
8. Horwitz R, Horwitz S - Adherence to treatment and healt outcome. Arch Intern Med, 1993, 153:1863-1868.
9. Basco MR, Rush AJ - Compliance with pharmacotherapy in mood disorders. Psychiatr Annals, 1995, 269-270, 276-279.
10. Amsterdam JD, Hornig-Rohan M - Treatment algorithms in Treatment resistent depression. In: Horing-Rohan M, Amsterdam JD (eds) Treatment-Resistant Depression, Philadelphia, WB Sauders Co; 1996:371-386.
11. Brown W, Harrison W - Are patients who are intoletant it one SSRI intolerant to another? Psychopharm Bull, 1992, 28:253-256.
12. Joffe R, Levitt A si colab. - Response to an open trial of second SSRI in major depression J Clin Psychiatry, 1996, 5-7:114-115.
13. Stein G, Berndt M - Lithium augumentation therapy in tricyclic - resistant depression.A controlled trial using lithium in low and normal doses. Br J Psychiatry, 1993, 162;634-640.
14. Katona Cle, Abou-Saleh si colab. - Placebo-controlled trial of lithium augumentation of fluoxetine and lofepramine. Br J Psychiatry, 1995, 166:80-86.
15. Aronson R, Offman H si colab. - Triodothyronine augumentation in the treatment of refractory drepression. Arch Gen Psychiatry, 1996, 53:842-848.
16. Michaelson D, Stratakis C si colab. - Bone mineral density in women with depression. N Engl J Med, 1996, 335:1176-1181.
17. Blier P, De Montigny C - Current advances and Trends in the Treatment of depression. Trends Pharmacol Sci, 1994, 15: 220-226.
18. Artigas F, Perez V, Alvarez E - Pindolol induces a rapid improveme of depressed patients treated with SSRI. Arch Gen Psychiatry, 1994, 51;248-251.
19. Nelson JC - The use of antipsychotic drugs in the treatment depression. In: Zohar J, Belmaker RH (eds), Treating Resistance Depression, New York: PMA Publisching, 1987, 54:338-342.
20. Shelton R, Tollefson G si colab. - The study of Olanzapine plus Fluoxetine in treatment -resistent major depressive disorder without psychotic features, 1998.
21. Eison AS, Temple DS - Buspirone: review of its pharmacology and current persoectives on its mechanism of action. Amer J Med, 1986,

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20030113225851000