Mecanisme bronhopulmonare de aparare la copil

02.06.2003, 14:59

G. Nicola*

Tractul respirator al copilului prezinta o serie de particularitati morfofunctionale, in comparatie cu adultul. Astfel, la varsta de sugar, numarul de alveole si ramificatii ale bronhiolelor este de 10 ori mai mic, iar suprafata de schimb gazos de 20 de ori mai mica, decalajul fiind repre-zentat de ritmul de crestere la varsta de sugar si la adult. Dezvoltarea structurala a celor 3 componente ale plamanului (caile aeriene, alveolele si teritoriile intralobulare) include diferentierea si perfectionarea celulara a subsistemelor, dependenta lor de inalta presiune a oxigenului, precum si mecanismele proprii de aparare locala. La aceasta dezvoltare, alaturi de oxigen, concura excitantul specific al structurilor pulmonare si produsele vehiculate pe caile aeriene si sanguine; acestea determina dezvoltarea acumularilor celulare subepiteliale si interlobulare, care contribuie la reactivitatea plamanului.
Daca surfactantul este prezent inca de la nastere, fibrele elastice nu sunt complet dezvoltate in peretele alveolar, ceea ce explica usurinta colabarii alveolare. Bronhiile mici sunt cu calibru redus (comparativ cu varstele mai mari), la fel si componenta musculara, astfel ca - in cazul unei agresiuni parietale - se colabeaza foarte usor. Ventilatia colaterala este putin dezvoltata, deci reventilarea se face mai dificil, atelectaziile periferice fiind frecvente.
Chiar din momentul nasterii, un copil poate aspira prin caile aeriene, in conditii de microclimat adecvat, cca 10 000 de germeni pe zi; in conditiile de igiena precara a locuintei, numarul microorganismelor aspirate este mult mai mare.
Microorganismele patogene sau partial patogene pentru aparatul respirator sunt: fungii, protozoarele, bacteriile, rickettsiile, micoplasmele si virusurile. Cele mai frecvente infectii sunt date insa de bacterii si virusuri. Microorganismele patrunse in caile aeriene pot ajunge in profunzimea structurilor pulmonare numai daca depasesc sistemul complex al mecanismelor de aparare, care functio-neaza in conditii normale, de-a lungul tractului respirator.
Structurile bronhopulmonare isi diferentiaza meca-nisme de aparare proprii, active la diferite niveluri si intre anumite limite. Pe langa aceasta imaturitate in dezvoltarea structurala, la sugar si la copilul mic, exista si o imaturitate a mecanismelor de aparare pulmonara, care uneori - coroborata cu deficiente ale sistemului imun general - explica susceptibilitatea la infectii pulmonare.

Mecanismele de aparare pulmonara includ 2 sisteme: un sistem anatomic si unul fiziologic.

Sistemul anatomic
Sistemul anatomic este, de fapt, prima bariera fizica in fata particulelor, realizata printr-o filtrare aerodinamica.

1. Sistemul aerodinamic de filtrare. Acesta reprezinta prima bariera impotriva aerocontaminantilor si se compune din structura policavitara si poliseptala a nazofaringelui si ramificatia dihotomica a bronhiilor, creand un traiect angulos, care schimba permanent directia aerului inspirat si implicit a poluantilor aerogeni.
Cantitatea de aer care se vehiculeaza este de 10 000 litri (la adult). Datorita impactului inertial, al vitezei mari cu care patrund si al traiectului angulos, particulele aspirate se izbesc de caile aeriene fiind retentionate.
Particulele cu diametrul de 10 mm nu ajung la nivelul traheei, ramanand in cea mai mare parte la nivelul filtra-tului nazal (90%).
Particulele intre 2 si 10 mm ajung la bifurcatia bronhiilor mari, aderand la suprafata mucoasei, fiind eliminate apoi prin clearance-ul mucociliar si reflexul de tuse.
Particulele intre 0,5 si 2 mm, animate de miscari browniene, patrund in bronhiole si alveole si se depun prin difuziune pasiva, favorizata de viteza mica a fluxului de aer si a diametrului ingust al spatiilor aeriene. Aici, mai intervin 2 mecanisme: debitul lichidului bronhoalveolar si drenajul limfohematogen, astfel incat tractul respirator inferior este practic steril.

2. Clearance-ul mucociliar. Aparatul mucociliar, alcatuit din mucus si cili vibratili, este principalul sistem de epurare fizica a particulelor care patrund in caile aeriene.
Mucusul este un fluid vascos-elastic, care acopera epiteliul traheobronsic ca o panza groasa de 5-7 mm. Mucusul contine apa, electroliti, aminoacizi, lipide, hidrati de carbon, acizi nucleici, mucine, enzime proteolitice si imunoglobuline secretorii. Sistemul mucosecretor asigura regenerarea continua a mucusului.
Cilii au o vibratie de 1 000-1 500 batai/min., realizand o viteza mai mica de transport in bronhiolele distale (0,1-0,4 mm/min.) si mai rapida in bronhiolele proximale (1,3-5 mm/min.). Miscarea cililor este declansata prin meca-nisme reflexe si se face in valuri, energia necesara fiind asigurata de ATP (prin defosforilare).
Alterarea aparatului mucociliar apare in tulburarile de productie si biochimice ale mucusului, precum si in disfunctionalitatea cililor.

3. Tusea faciliteaza transportul mucociliar, accelerand propulsia stratului de mucus si expulzia secretiei bronsice spre exterior.

Sistemul fiziologic
Sistemul fiziologic este format din mecanisme imune nespecifice (raspunsul inflamator si fagocitoza) si din mecanisme imune specifice (sistemul celulelor B, care sintetizeaza anticorpii, sistemul celulelor T, precum si un sistem de amplificare biologica format din complement, kinine si citokine).
Mecanismele imunologice de aparare pulmonara includ o faza extracelulara si una celulara.
Faza extracelulara cuprinde substantele care se gasesc pe suprafata epiteliala (surfactant, fibronectina etc.) si celulele epiteliale (celule cupuliforme, glande seroase si mucoase).

Faza celulara este formata din totalitatea celulelor, care participa la procesul inflamator (macrofage alveolare si leucocite).
Faza extracelulara
- Substante care se gasesc pe suprafata celulara: o Mucus
o Surfactant
o Fibronectina
- Celule epiteliale
o celule cupuliforme
o celule tip I si II
o glande mucoase si seroase
Faza celulara
- Celule care participa la procesul inflamator
o polimorfonucleare, monocite, bazofile si eozinofile
o macrofage alveolare
- Sistemul celulelor B si T
- Sistemul BALT
Macrofagele alveolare au origine mezenchimala si provin din maduva osoasa, circuland prin sange ca monocite. Au un timp de regenerare de 7 zile, cu o durata de viata de 1-5 saptamani. Macrofagele se gasesc initial in interstitiul alveolar, de unde migreaza in spatiul alveolar, dupa o perioada de adaptare la conditiile aerobe. In alveole, pot fi libere sau pot adera la peretii alveolari. Macrofagele sunt celule mari cu diametrul de 20-40 mm, cu nucleu unic, voluminos, excentric, cu numeroase orga-nite celulare (mai ales lizozomi si fagosomi - baza enzimatica a fagocitarii si distrugerii germenilor). La suprafata membranei, au receptori pentru C3 si receptori Fc pentru IgG, cu rol stimulator in fagocitoza.
Echipamentul enzimatic complex contine: proteaze, aminopeptidaze, in special leucylpeptidaza, esteraze, fosfataza acida, ribonucleaza, dezoxiribonucleaza, lipaza, betagalactozidaza, betaglucoronidaza si lizozim. In cazul in care macrofagele sunt transportate pe covorul mucoci-liar, in afara alveolei, devin inactive. Activitatea fagocitara a macrofagelor este nespecifica, reprezentand un baraj fata de particule microbiene sau inerte de la nivelul alveolar cu diametrul sub 1,5 mm.
La copiii cu astm, macrofagele alveolare activate de IgE elibereaza enzime lizozomale, radicali liberi ai oxigenului, metaboliti ai acidului arahidonic, prostaglandine, leucotriene si RAF (factor de agregare plachetara, cu rol in procesul inflamator cronic si la nivelul mucoasei bronsice).
Neutrofilele, prezente in proportie de 1% in lichidul de lavaj bronhoalveolar, provin din circulatia sistemica prin chemotactism, determinat de factorii de invazie, si aderand la epiteliul vascular, cu potential bactericid eficient datorita unei densitati mai mari a receptorilor Fc de pe membrana si a productiei crescute de radicali de oxigen.
Lizozimul este produs de celulele epiteliale, glandele bronsice si macrofagele alveolare, are activitate bacteriolitica si influenteaza secretia de IgA si complement, inhiband functia neutrofilelor, prin diminuarea chemotactismului si a sintezei de radicali de oxigen.
Fibronectina este o fibroproteina, care se afla in orga-nism sub 2 forme: fibronectina celulara insolubila, la nivelul membranei bazale a celulelor, si fibronectina plasmatica, insolubila la rece, fiind secretata de-a lungul tractului respirator de catre macrofage si fibroblaste. Fibronectina celulara are rol in adeziunea intracelulara, iar cea plasmatica - in opsonizare. Fibronectina blocheaza prin competitie aderarea bacteriilor la epiteliul celular si opsonizeaza particulele de fagocitat, legandu-se de ele.
Limfokinele sunt mediatori solubili, secretati de limfocitele sensibilizate, cu rol de crestere a activitatii fagice si enzimatice asupra microorganismului sensibilizat, cat si fata de alti factori patogeni intracelulari. Mecanismul de aparare prin limfokine implica cooperarea intre limfocite si macrofage. Macrofagele alveolare produc factorul de activare limfocitara, interleukina-1, cu actiune chemotactica si de stimulare a limfocitului T, care produce interleukina-2 sau factorul de maturare.
Reactia inflamatorie fiziologica, care apare in procesul de aparare pulmonara, consta de fapt in: mobilizarea din maduva osoasa a acestor celule, chemotaxie, fagocitoza si in final digestia intracelulara. Fiecare din aceste etape sunt definite in termeni moleculari, in sensul ca se cunosc care sunt moleculele de pe suprafata celulelor endoteliale, care intervin intr-o etapa sau alta. De exemplu, in procesul de mobilizare celulara si de chemotaxie intervine (printre altele) ICAM-1 (molecula de adezivitate celulara), iar legatura pe celulele fagocitate este facuta de LAF-1 (CD-11a sau limfocit 1a-alfa).
Reactia inflamatorie este mediata in special de complement si citokine.
Sistemul complementului este o componenta-cheie in succesul raspunsului inflamator, eventualele deficiente conducand la susceptibilitate la infectii. Fractiunile C1 si C4 neutralizeaza virusurile. Atunci cand concentratia anticorpilor este mai redusa, fixarea aditionala de C3b la complexul antigen-anticorp imbunatateste neutralizarea. C4a, C3a si C5a se fixeaza pe mastocite, care vor elibera histamina, si deci se va produce o vasodilatatie. C5a este un stimul chimic major pentru influxul la locurile inflamatorii (factor chemoatractiv) a neutrofilelor, monocitelor si eozinofilelor, care pot fagocita eficient microorganismele. Unele din componentele complementului sunt deficitare la nou-nascut.
Citokinele, alaturi de complement, intervin in amplificarea biologica. Aceste citokine reprezinta un grup de proteine hormone-like sau glicoproteine, secretate in special de limfocite si macrofage. Citokinele actioneaza ca mediatori in reactia inflamatorie, servind ca mesageri moleculari intre celulele participante.
La fat si la nou-nascut, se constata o producere deficitara de citokine, ceea ce explica susceptibilitatea la infectii, caracteristica acestei perioade.
Raspunsul imun specific poate fi impartit intr-un tesut limfoid asociat mucoaselor, care participa la meca-nismele de aparare locala, si un sistem limforeticular, care intervine in mecanismele de aparare generala (colectarea celulelor gasite in circulatie, ganglionii limfatici si splina).
Din acest punct de vedere, nici plamanul nu face exceptie, el avand un sistem propriu de aparare locala denumit BALT.
Tesutul limfoid asociat bronhiilor (BALT) a fost definit ca un tesut limfoid pulmonar, format de structuri limfoepiteliale, in care limfocitele vin in contact direct cu epiteliul bronsic si bronsiolar, participand la raspunsul imun local pulmonar (formarea de IgA secretor). In plaman, tesutul limfoid se gaseste in ganglioni, ca si dispersat in tesutul conjunctiv endotelial.

In general, un sistem imun al mucoaselor are locuri de inductie (formare), unde exista precursori ai IgA, care vor migra catre organele efectorii, unde - dupa proliferare si diferentiere - vor produce anticorpi de tip IgA secretor.
Se poate observa cum tractul respirator si cel intestinal sunt suplimentati cu precursori IgA din inelul Waldeyer si din BALT. Celulele precursoare din tesutul limfoid asociat intestinului (GALT), respectiv din zonele jejunale si ileale, pot migra in alte locuri, cum ar fi tractul respirator sau glandele mamare, producand IgA secretor.
In anumite situatii, mecanismele de aparare imunolo-gica devin insuficiente, impunandu-se o potentare a lor. Interventiile terapeutice imunologice au in vedere cresterea imunitatii nespecifice si specifice. Din prima ca-tegorie, ar face parte administrarea de transfuzii leuco-citare, plasma si citokine.
Este cunoscuta administrarea de citokine de tip IFN-gamma in boala granulomatoasa cronica, ca si in tratamentul infectiilor bacteriene la nou-nascut.
Stimularea imunitatii specifice se poate realiza prin administrarea de imunoglobuline specifice si vaccinuri. In ceea ce priveste vaccinurile, dar si unele extracte bacteriene imunoactive cu administrare orala, din cele prezentate pana acum, se poate constata ca ele continua sa fie folosite pe scara larga, avand un substrat stiintific solid (prin stimularea sistemului imun al mucoaselor, deci si sistemul BALT). Preparatele imunostimulante cu administrare orala se pot folosi, deci, cu succes in tratamentul infectiilor respiratorii recurente.

Fig. 1 - Sistemul imun al mucoaselor (dupa Respiration, 1994, 61, suppl. 1). BALT - tesut limfatic asociat bronhiilor;
GALT - tesut limfatic asociat intestinului.

Imunoglobulinele, care participa la apararea antiinfectioasa la nivel pulmonar, provin din compartimentul imun local si din cel sistemic.
In serul nou-nascutului, se gasesc IgG provenite de la mama. IgM sunt de productie proprie, lipsind IgA, IgD si IgE.
Aparatul respirator este impartit, din punct de vedere morfologic si anatomic, intr-o portiune superioara corespunzatoare bronhiilor (unde predomina sistemul imunitar secretor) si o portiune inferioara reprezentata de alveole (la acest nivel macrofagele alveolare jucand rol important in imunitatea mediata celular).
IgAs au rol antibacterian, antifungic si antiviral, producand o reactie de aglutinare si reducand capacitatea de atasare a bacteriilor de suprafata mucoasei. Au si rol de neutralizare a toxinelor. Rolul antiviral consta in inhibarea multiplicarii virusului. In deficienta de IgAs, replicarea locala a virusului poate evolua fara manifestari sistemice, realizandu-se starea de purtator sau infectii recidivante. IgAs are si rol antialergic prin blocarea reactiei locale.
IgM secretoare nu se gasesc in mod normal in secretia bronsica, dar apar in caz de deficit de IgAs. IgMs produc aglutinarea bacteriilor, fixarea complementului si liza bacteriilor gramnegative.
IgG sunt prezente in lichidul de lavaj bronhoalveolar cu dubla origine - locala si sistemica - prin transsudare din ser. Exista un nivel crescut in inflamatii si infectii. IgG aglutineaza bacteriile, activeaza complementul si neutra-lizeaza virusurile. IgG are si rol opsonizant pentru macrofagele alveolare, formand complexe imune cu antigene si ajutand la eliberarea lor. IgG pot suplini IgAs in apararea antirubeolica la copilul cu deficit de IgAs.
IgD sunt prezente pe suprafata limfocitelor la nou-nascut. IgD este un receptor pentru antigene si are rol in activarea anticorpogenezei. In deficitul de IgA, creste concentratia de IgD.
IgE sunt prezente in lavajul bronhoalveolar, cu valori crescute fata de cele din ser si reflecta fie sinteza locala, fie trecerea pasiva prin transsudare. IgE au rol in clearance-ul antibacterian, prin eliberarea de amine vasoactive in timpul reactiei anafilactice, in inhibarea patrunderii antigenului la nivelul mucoasei. IgE au rol si in apararea antivirala, precum si actiune antiparazitara.
Complexele antigen-IgEs intervin in activitatea macrofagelor cu actiune citotoxica.
Complementul seric (Cs) este compus din 11 factori de natura proteica, numerotati de la 1 la 9, si reprezinta unul din factorii principali ai reactiei inflamatorii. C8 determina cresterea permeabilitatii capilare, contractia muschilor netezi si migrarea leucocitelor polinucleare. C8 are rol specific in unele reactii eliberatoare de histamina, rol de neutralizare virala, si rol in sistemele bactericide si citolitice, favorizand eliminarea microorganismelor sau distrugerea celulelor alterate de mutatii sau transformari virale.
Fractiunea C3a are actiune anafilactica chemotactica. Fractiunea C3b are actiune opsonizanta si de imunoa-derenta. Fractiunea C5a are actiune chemotactica. Fractiunile C5, C6, C7 au actiune chemotactica si vasodilatatoare. Fractiunile C8, C9 au actiune citolitica.
Macrofagele alveolare produc activarea fractiunii C5a, care favorizeaza chemotactismul neutrofilelor la nivelul parenchimului pulmonar. Fractiunile C3, C4, C5, sunt diminuate la nou-nascut.
Prin sistemul BALT, plamanul este un organ imun unic, iar evenimentele imune de la acest nivel nu se reflecta neaparat in schimbari parelele ale imunitatii sistemice. Deci, nu este corect a se trage concluzii cu privire la normalitatea sau nu a statusului imun pulmonar, numai dupa factori serici sau celule sanguine circulante.
La nou-nascut si la sugar, exista unele deficiente ale mecanismelor de aparare pulmonara, legate atat de dezvoltarea structurala, cat si de modificari cantitative.
Raman de actualitate folosirea vaccinurilor si a extractelor imunostimulante care - administrate la copiii cu infectii recurente respiratorii - vor potenta mecanismele de aparare compromise in cel putin 3 situatii: prematuritate (imaturitatea sistemului), situatii determinate genetic (fibroza chistica) sau deficiente dobandite (SIDA).

Bibliografie

Bulucea D, Geormaneanu M - Manual de pediatrie, vol. 2, Ed. AIUS, Craiova, 2000, cap. VI 311-317.
Bulucea D, Geormaneanu M - Manual de pediatrie, vol. 1, Ed. AIUS, Craiova, 1997, cap. VI 99-101.
Cernatescu I - Mecanisme pulmonare de aparare imunologica la copil, Medicina moderna, vol. III nr. 10-oct 1996.
Dinarello CA, Mier JW - Lymfokines. N Engl J Med, 1987, 317:940-945.
Dubucquoi S, Desreumaux P si colab. - Interleukin 5 synthesys by eosinophils: Association with granules and immunoglobulin-dependent secretion. J Exp Med, 1994, 172:737-744.
Leonard EJ, Yoshimura T si colab. - Neutrophil recruitment by intradermally injected neutrophil attractant/activation protein -1. J Invest Dematol, 1991, 96:690-694.
Levine SJ - Brochial epithelial cell-cytokine interactions in airway epithelium, J Invest Med, 1995, 43:241-249.
Mesrobeanu I, Berceanu St - Imunologie si Imunopatologie, cap. I, 17-29 Ed. Medicala, 1968.
Popescu V - Fetopatii infectioase. Status-ul imunitar al fatului, Revista Romana de Pediatrie, vol. XLIX, nr. 2, anul 2000.
Zeana C - Imunologie Clinica, Ed. Medicala, partea I, Imunologie ge-nerala, p. 11-19.

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20030602145938000