Adina Roceanu, O. Bãjenaru (Spitalul Universitar de Urgenþã Bucureºti)
Sindroamele paraneeoplazice neurologice îmbracã variate tablouri clinice, ceea ce determinã includerea acestora în aproape toate algoritmele de diagnostic diferenþial neurologic. O datã cu adâncirea cunoaºterii imunologiei, un mare numãr de autoanticorpi specifici ca markeri ai neoplaziei au devenit accesibili clinicienilor, ºi poate cã în viitorul apropiat vor apãrea tratamente eficiente.
Sindroamele paraneoplazice reprezintã un grup de afecþiuni asociate cu un neoplasm identificabil sau ocult, dar care nu sunt datorate invaziei directe sau metastazãrii tumorii.
MECANISMELE COMPLICAÞIILOR NEUROLOGICE ALE NEOPLAZIEI
A. Prin invazie directã
B. De tip metastatic
• metastaze cerebrale intraparenchimatoase (unice sau multiple),
• metastaze la nivelul craniului osos,
• metastazare vascularã (angioendotelioza neoplazicã),
• carcinomatoza meningealã,
• compresia mãduvei spinãrii prin tumori epidurale,
• compresia nervilor periferici, a rãdãcinilor, plexurilor nervoase
C. Complicaþii neurologice non-metastatice
• encefalopatii metabolice:
– prin insuficienþe de organ,
– diselectrolitemii, hipercalcemie,
– sepsis,
– induse medicamentos,
– prin deficit nutriþional,
– prin producerea de hormon ectopic.
• infecþii oportuniste ale SNC la o gazdã imunodeprimatã:
– fungice (criptococoza),
– bacteriene (listerioza),
– virale – virus tipic sau atipic (JC virus – leucoencefalopatia multifocalã progresivã).
• boli cerebrovasculare:
– trombozã venoasã cerebralã,
– embolism cerebral cu punct de plecare endocardita maranticã,
– coagulopatie,
– diatezã hemoragicã,
• complicaþii ale terapiei:
– radioterapie (determinã necrozã prin ocluzia vaselor de calibru mic ºi mediu),
– radionecroza cerebralã,
– mielopatia sau plexopatia determinatã de iradiere,
– chimioterapie,
– administrarea intratecalã de metotrexat creºte radiosenzitivitatea ºi poate determina necrozã a SNC,
– degenerescenþa cerebeloasã determinatã de citozin-arabinozid, 5-fluoro-uracil,
– neuropatia determinatã de vincristinã.
• sindroame paraneoplazice
Diagnosticul de sindrom neurologic paraneoplazic se susþine pe baza prezenþei unui sindrom clinic cunoscut ca posibil paraneoplazic, a excluderii altor afecþiuni legate de neoplasm ºi a rezultatelor examenelor de laborator (examenul LCR – poate arãta o creºtere a proteinorahiei ºi o celularitate crescutã de tip limfocitar; aspectul EMG este tipic în miastenie ºi în sindromul Eaton-Lambert; prezenþa de autoanticorpi cu o reactivitate specificã din clasa IgG).
De la detectarea din 1985 a anticorpilor anti-Hu (Posner), a fost depistat un numãr impresionant de alþi anticorpi markeri ai etiologiei paraneoplazice. Deºi aceºti autoanticorpi sunt asociaþi mai frecvent cu anumite sindroame paraneoplazice, acelaºi tip de anticorp poate fi depistat în diferite sindroame, iar acelaºi sindrom poate fi asociat cu diferite tipuri de anticorpi.
În cele mai multe cazuri, un anumit autoanticorp este asociat cu un tip specific de tumorã, de exemplu: cancerul pulmonar cu celule mici cu anti-Hu (ANNA 1 = anticorpi antineuronali tip1), cancerul de sân cu anti-Yo (anticorpi anti celule Purkinje), tumorile testiculare cu anti-Ma.
Diagnosticul de sindrom paraneoplazic poate fi pus chiar în absenþa detectãrii de anticorpi relevanþi pentru etiologia paraneoplazicã (sensibilitatea 50- 60%), în schimb; o datã ce anticorpii au fost depistaþi, probabilitatea de existenþã a tumorii este foarte mare (specificitate 100%).
PATOGENIE
Mecanismul prin care carcinoamele produc efectele la distanþã pare sã fie autoimun. Conform acestei teorii, existã antigenicitate similarã a tumorii cu diferite structuri nervoase, rãspunsul imun fiind direcþionat atât împotriva tumorii cât ºi a structurilor nervoase.
Rãspunsul imun umoral joacã un rol important. Trebuie fãcutã diferenþa între anticorpii cu valoare diagnosticã care pot apãrea în sindroame ce pot fi de etiologie paraneoplazicã (anti-VGCC = „voltage gated calcium chanel“, anti-canale de calciu de la nivelul membranei presinaptice de la nivelul jonc- þiunii neuromusculare din sindromul Lambert-Eaton; anti-AchR = anti receptori de acetilcolinã de la nivelul membranei postsinaptice din miastenia gravis), cu anticorpii markeri ai etiologiei paraneoplazice (anti- Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma, anti-Recoverinã etc).
Singurul anticorp marker al neoplaziei la care s-a demonstrat pânã acum cu siguranþã rolul patogenic atât in vitro cât ºi in vivo este anti-recoverinã (Maeda 2001, Ohuguro 1999, Adamus 1998).
În cazul sindroamelor paraneoplazice, tumorile asociate exprimã în mod ectopic proteine neuronale, ceea ce declanºeazã rãspunsul imun împotriva unor proteine constituþionale de la nivel neuronal, de la nivelul globului ocular sau al testiculului. În ultimii ani s-a atribuit un rol important celulelor T citotoxice în patogenia sindroamelor paraneoplazice neurologice, infiltratele celulare descrise la autopsii putând fi expresia unei reacþii imune primare împotriva unui antigen (posibil anti Hu) ºi nu o reacþie secundarã (Voltz 1998).
Altã ipotezã patogenicã ar putea fi cea viralã – o componentã viralã putând juca un rol în apariþia sindroamelor paraneoplazice dupã cum sugereazã un raport recent privind prezenþa infecþiei cu virus herpes simplex la nivelul lobului temporal în cazul unei encefalite limbice asociate cu anticorpi anti- Hu (Sharshar, 2000).
TIPURI DE SINDROAME NEURO-PSIHIATRICE CU POSIBILÃ ETIOLOGIE PARANEOPLAZICÃ
1. Retinopatie
Retinopatia paraneoplazicã este asociatã cu carcinoame (cancer pulmonar cu celule mici, cancer de sân, neoplasme genitale, endocrine) sau cu melanoame.
În cazul carcinoamelor existã simptomatologie determinatã de afectarea conurilor (fotosensibilitate, scãderea acuitãþii vizuale, afectarea vederii cromatice) ºi a celulelor cu bastonaº (nictalopie, timp prelungit de adaptare la întuneric, scotoame inelare sau periferice). Simptomele progreseazã în câteva luni ºi cancerul va fi diagnosticat dupã debutul tulburãrilor vizuale (scãderea progresivã, nedureroasã a acuitãþii vizuale).
Fotosensibilitatea, scotoamele inelare ºi atenuarea arteriolelor retiniene constituie triada diagnosticã, în opinia lui Jacobson.
Histopatologic, existã o pierdere a celulelor cu conuri ºi cu bastonaº ºi o infiltrare a retinei cu limfocite ºi macrofage.
Electroretinograma este modificatã ºi LCR poate prezenta pleiocitozã.
Cel mai frecvent descoperit autoanticorp este direc- þionat împotriva proteinei fotoreceptoare recoverinã (Thirkil 1989), dar alte 15 antigene au fost deja descrise. În cazul carcinomului pulmonar cu celule mici, serul anumitor pacienþi conþine anticorpi care reacþioneazã cu antigene aflate atât la nivelul celulelor ganglionare retiniene cât ºi la nivelul tumorii. În cazul melanoamelor cutanate, diagnosticul de tumorã este stabilit ºi, dupã câþiva, ani pacientul începe sã prezinte tulburãri de vedere, de obicei asociate cu metastaze monoculare. S-au descris anticorpi direcþionaþi împotriva stratului de celule bipolare ale retinei (Keltner, 2001).
Degenerarea paraneoplazicã a celulelor fotoreceptoare trebuie diferenþiatã de alte cauze de afectare a vederii pacientului cu neoplasm: prin compresia directã determinatã de metastaze asupra leptomeningelui sau coroidei, prin creºterea presiunii LCR ca urmare a existenþei metastazelor intracraniene, afectarea globilor oculari ºi a cãilor vizuale prin iradiere.
2. Encefalomielita asociate cu carcinomul
Mai mulþi autori (Corseillis, Henson ºi Urich, Posner) au descris apariþia modificãrilor de tip encefalomielitã la nivel regional sau difuz, bilateral, în asociere cu un carcinom (în special cancer pulmonar cu celule mici).
Histopatologic, se descrie o pierdere neuronalã extensivã, însoþitã de proliferare microglialã, mici zone de necrozã ºi infiltrat limfocitar perivascular ºi leptomeningeal important.
Aceste procese patologice pot afecta encefalul ºi mãduva spinãrii difuz (encefalomielitã asociatã cu carcinomul), dar pot predomina la nivelul lobilor temporali (encefalita limbicã), la nivelul trunchiului cerebral (în special la nivelul bulbului – encefalita bulbarã, rombencefalita), cerebelului, substanþei cenuºii a mãduvei spinãrii.
Prin afectarea cornului anterior al mãduvei spinãrii, pot apãrea sindrom de neuron motor cu amiotrofie lentã simetricã sau asimetricã a membrelor superioare, mai rar la nivelul membrelor inferioare.
Semnele sensitive pot apãrea prin afectarea cornului posterior al mãduvei spinãrii, dar ºi prin degenerescenþ a cordoanelor posterioare secundarã afectãrii neuronilor senzitivi de la nivelul rãdãcinii dorsale a nervilor spinali (neuronopatie sensitivã paraneoplazicã, frecvent asociatã encefalomielitei).
Semnele clinice depind de localizarea ºi severitatea procesului inflamator. Se pot suprapune mai multe sindroame paraneoplazice la acelaºi pacient. De asemenea, pot exista sindroame clinice asemãnãtoare, dar în absenþa unei tumori.
Cei mai mulþi pacienþi cu cancer pulmonar cu celule mici ºi encefalomielitã paraneoplazicã au un titru crescut de anticorpi policlonali de tip IgG (anti- Hu, anticorpi antineuronali de tip I = ANNA I) care se leagã la nivelul nucleului neuronilor de la nivelul diferitelor regiuni ale encefalului, mãduvei spinãrii, neuronului de la nivelul ganglionului dorsal al nervilor spinali sau la nivelul neuronilor autonomi periferici. Aceºti anticorpi reacþioneazã cu anumite proteine care se leagã de ARN. Titruri reduse de anticorpi anti-Hu s-au gãsit la pacienþi cu cancer pulmonar cu celule mici fãrã simptomatologie neurologicã. Anticorpii anti-Hu au fost rareori asociaþi cu cancer de sân, de prostatã sau cu neuroblastomul.
Alþi anticorpi nou descriºi sunt cei anti-Ma1 ºi Ma2 detectaþi în encefalita de trunchi cerebral ºi care reacþioneazã încruciºat cu antigenele testiculare (Dalmau, Voltz). În cazul asocierii anticorpilor anti- Ma cu tumori testiculare pot apãrea mai multe tipuri de sindroame clinice neurologice: encefalitã limbicã, encefalitã de trunchi cerebral, sindrom opsoclonus- mioclonus-ataxie.
La examenul LCR poate apãrea o creºtere a proteinorahiei ºi o celularitate crescutã (mononucleare). Titrul de anticorpi a fost mai mare în LCR decât în ser, indicând o producþie de anticorpi la nivelul nevraxului.
La examenul RMN, pe imaginile T2-ponderate se observã o anomalie de semnal în zonele afectate, cu zone de necrozã focalã în cazurile severe. În ciuda câtorva rapoarte favorabile privind tratamentul cu plasmaferezã ºi imunoglobuline intravenos, rãspunsul terapeutic este slab. La cei câþiva pacienþi la care s-a observat o ameliorare, tratamentul a fost început precoce pentru a limita pierderea neuronalã.
3. Encefalita limbicã
Entitate descrisã în 1957 (Henson), a fost reevaluatã recent de Gueltekin (2001), care a prezentat un lot de 50 pacienþi cu encefalitã limbicã paraneoplazicã, criteriile de diagnostic fiind:
Tabloul clinic este similar encefalitei herpetice, dar nu se însoþeºte de creºterea titrului de anticorpi antiherpetici.
Evoluþia clinicã este mai lentã ºi cuprinde:
În 58% dintre cazurile studiate de encefalitã limbicã s-a diagnosticat o tumorã numai dupã debutul simptomatologiei neurologice (tumorã pulmonarã cu celule mici, tumorã testicularã, tumorã de sân), majoritatea tumorilor fiind localizate. S-au detectat anticorpi anti-Hu asociaþi cu cancerul pulmonar cu celule mici ºi anti-Ta/Ma2 asociaþi cu tumorile testiculare.
4. Epilepsia focalã
Manifestatã ca status parþial non-convulsivant, poate fi semn iniþial al encefalitei paraneoplazice (Abel 2001, Porta-Etesssam 2001). Aceasta poate surveni în cadrul encefalitei limbice sau al encefalitei corticale, dupã cum s-a demonstrat recent prin examen RMN ºi evidenþierea histologicã a infiltratului inflamator ºi a pierderii neuronale (Shavit 1999).
5. Rombencefalita
Encefalita paraneoplazicã se poate manifesta prin encefalitã de trunchi cerebral având ca manifestãri clinice: tulburãri de oculomotricitate, diplopie, vertij, nistagmus, ataxie, greaþã, vomã, disfagie, dizartrie, apnee de somn de tip central care poate determina insuficienþã respiratorie acutã (Schiff 1996, Ball 1994). S-au descris ca anticorpi asociaþi: anti –Hu (ANNA 1), anti-Ri (ANNA 2), anti-Ma.
6. Degenerescenþa cerebeloasã paraneoplazicã
Dupã Henson ºi Urich, aceastã etiologie este responsabilã de peste 50% dintre cazurile de degenerescenþ ã cerebeloasã non-familialã cu debut tardiv (peste 45 ani). La o femeie de peste 50 ani cu degenerescenþ ã cerebeloasã subacutã, în 2 cazuri din 3, originea este paraneoplazicã.
În funcþie de tipul de anticorpi asociaþi se poate aprecia prognosticul:
Se descrie asociere ºi cu limfoame, în special boala Hodgkin, caz în care s-au gãsit anticorpi împotriva receptorilor de glutamat (Smitt).
Poate apãrea ºi în asociere cu neoplasme ale altor viscere: uterin, digestiv (Posner).
Anatomo-patologic se descriu modificãri degenerative difuze ale cortexului cerebelos (în special în stratul celulelor Purkinje) ºi ale nucleilor cerebeloºi. La nivelul mãduvei spinãrii poate apãrea degenerarea cordoanelor posterioare ºi ale tracturilor spino-cerebeloase. În plus, apare infiltrat inflamator perivascular ºi meningeal, care, dupã Henson ºi Urich, este independent de degenerescenþa cerebeloasã, fãcând parte din procesul de encefalomielitã paraneoplazicã subacutã.
Clinic se caracterizeazã printr-un debut insidios, progresiv, în interval de câteva sãptãmâni – luni, cu sindrom pancerebelos, cu ataxie a trunchiului ºi membrelor, dizartrie, nistagmus. În plus, poate apãrea ºi afectare de nervi cranieni (diplopie, tulburãri de colomotricitate, vertij, surditate neurosenzorialã), precum ºi tulburãri de afect ºi cogniþie (pânã la demenþã) care diferenþiazã forma paraneoplazicã de degenerescenþa cerebeloasã etanolicã.
Examenul LCR poate prezenta uºoarã pleiocitozã ºi creºtere a albuminorahiei. Iniþial, examenele imagistice (CT, RMN) nu deceleazã modificãri patologice, dupã câteva luni însã poate apãrea atrofie cerebeloasã ºi a trunchiului cerebral. Hammock a observat în câteva cazuri pe imaginile RMN T2-ponderate hipersemnal la nivelul substanþei albe cerebeloase.
Degenerescenþa cerebeloasã paraneoplazicã trebuie diferenþiatã de alte afecþiuni cerebeloase asociate cu neoplasme (metastaze, infecþii, efectul terapiei cu citozin-arabinozid) sau de alte afecþiuni cerebeloase: vasculare, degenerative, toxice (alcool, mercur), endocrine (hipotiroidism).
Prognosticul rãmâne sever, deºi în unele cazuri s-a observat o remisiune parþialã a simptomatologiei neurologice dupã înlãturarea tumorii primare (Paone ºi Jeyasingham), iar în unele cazuri asociate cu boalã Hodgkin s-au raportat remisiuni spontane ale simptomelor cerebeloase. Plasmafereza ºi tratamentul cu imunoglobuline, instituite precoce, pot aduce unele beneficii.
7. Sindromul opsoclonus-mioclonus-ataxie
La copii se asociazã cu neuroblastom, în timp ce la adulþi survine în relaþie cu un neoplasm pulmonar, de sân, de ovar. Anatomo-patologic se caracterizeazã prin lezarea stratului de celule Purkinje, lezarea olivelor inferioare ºi a trunchiului cerebral, cu leziuni inflamatoare uºoare (Luque).
Sindromul „dancing eye – dancing feet“ poate apãrea în legãturã directã sau indirectã cu disfuncþia nucelului fastigial al cerebelului (Wong, 2001). Subgrupul de pacienþi cu cancer de sân produce un anticorp antineuronal direcþionat împotriva altui antigen – anticorp anti-Ri (anticorpi antineuronali tip 2), care însã nu apare în cazul neuroblastomului ºi rareori este identificat în cancerul pulmonar cu celule mici. S-au identificat de asemenea anticorpi anti-Hu (Bataller, 2001) ºi anti-Ma2 (Wong, 2001).
Clinic, pacienþii prezintã miºcãri conjugate involuntare, rapide, haotice, sacadate, continue, ale globilor oculari (opsoclonus), care pot fi însoþite de mioclonii ale trunchiului ºi membrelor precum ºi de alte semne cerebeloase (ataxie).
Unii pacienþi pot prezenta uºoarã pleiocitozã a LCR (limfocitozã) ºi creºtere a titrului imunoglobulinelor, examenul RMN fiind de obicei normal.
Prognosticul acestui sindrom paraneoplazic este mai bun decât al altor sindroame paraneoplazice.
Caracteristica sindromului este rãspunsul favorabil la tratamentul cu glucocorticoizi ºi ACTH la cea mai mare parte dintre copii ºi adulþi, precum ºi remisiunea semnelor neurologice dupã rezecþia ºi/sau iradierea neuroblastomului.
8. Sindroame extrapiramidale
Deºi au fost numai rapoarte izolate, sindroame precum coreea sau distonia pot fi semne ale encefalitei paraneoplazice (Tani 2000, Kujawa 2001). S-au gãsit reactivitãþi anti-Hu sau anti-Ma, dar în majoritatea cazurilor nu s-a detectat prezenþa anticorpilor specifici paraneoplazici.
9. Mielopatii
Mielita izolatã este rareori o manifestare paraneoplazicã.
Degenerarea subacutã a tracturilor mãduvei spinãrii poate fi asociatã cu degenerarea paraneoplazicã cerebeloasã.
Mancal ºi Rosales au descris o degenerare rapid progresivã, extinsã, a mãduvei spinãrii, mielopatia necrotizantã care poate apãrea la pacienþii cu neoplasm pulmonar sau cu limfoame. Anatomo-patologic se caracterizeazã prin anecroza simetricã atât a substanþei cenuºii cât ºi a substanþei albe (mielitã transversã), cu debut în regiunea toracicã, cu progresie rostral sau caudal cu necroza întregii mãduve a spinãrii (cu relativa cruþare a periferiei). Clinic, se caracterizeazã prin sindrom de secþiune medularã, cu deficit senzoriomotor rapid ascendent ºi care poate determina deces în 1-2 sãptãmâni. La examenul LCR poate apãrea o albuminorahie crescutã. Mielopatia necrotizantã este o eventualitate mult mai rarã decât metastazarea intramedularã sau compresia mãduvei spinãrii prin metastaze extradurale, de care trebuie diferenþiatã.
Henson ºi Urich au descris la pacienþii cu cancer pulmonar leziuni necrotice diseminate la nivelul mãduvei spinãrii, în special la nivelul substanþei albe a cordoanelor posterioare ºi laterale, entitate rar întâlnitã.
Neuronopatia motorie subacutã poate apãrea la pacienþii cu carcinom bronhogenic, boalã Hodgkin sau alte limfoame, asociatã cu anticorpi anti-Hu.
Anatomo-patologic este afectatã în special substanþa cenuºie care prezintã modificãri inflamatoare ºi neuronofagie.
Aceastã poliomielitã cronicã poate fi extinsã la nivelul mãduvei spinãrii sau poate fi limitatã la câteva segmente medulare.
Prin depleþia neuronalã a cornului anterior, apare deficit motor ºi atrofie neurogenã, afectarea membrelor fiind asimetricã, de obicei. Clinic se manifestã prin sindrom de neuron motor, putând surveni atât parezã flascã cât ºi spasticã (Forsyth, 1997).
10. Sindroamele de neuron motor
Se descriu 3 grupe de pacienþi cu sindrom de neuron motor ºi neoplasm (Forsyth 1997):
11. Polineuropatia
La aproximativ 10% dintre pacienþii neoplazici cu polineuropatie nu se gãseºte infiltrat tumoral, toxicitate medicamentoasã sau caºexie (Antoine, 1999), având o etilogie posibil paraneoplazicã.
La 1/3 dintre pacienþii din acest grup s-au identificat anticorpi antineuronali (anti-Hu sau anti-CV2), restul de 2/3 dintre pacienþi la care nu s-au gãsit anticorpi prezentând o latenþã scurtã sau lungã pânã la diagnosticul tumorii. În grupul cu latenþã scurtã, patogeneza inflamatoare sugereazã o etiologie paraneoplazicã, poate fi asociatã cu cancerul de sân (Peterson, 1994), în timp ce în grupul cu latenþã lungã asocierea cu un neoplasm poate fi o coincidenþã (Antoine, 1999).
Un studiu retrospectiv recent a 20 pacienþi cu neuropatie asociatã cu anticorpi anti-Hu a arãtat o heterogenitate a evoluþiei polineuropatiei paraneoplazice.
Etiologia paraneoplazicã trebuie suspicionatã atât în cazurile de evoluþie lentã cât ºi în evoluþia de tip Guillain-Barre. Din punct de vedere electrofiziologic, poate fi o neuropatie senzitivo-motorie care poate prezenta orice combinaþie de caracteristici axonale sau de demielinizare (Camdessanche, 2002).
Polineuropatia paraneoplazicã „clasicã“ este o neuronopatie senzitivã, descrisã de Denny-Brown (1948), asociatã în special cu cancerul pulmonar cu celule mici ºi cu prezenþa anticorpilor anti-Hu (Molinuevo, 1998). Anatomo-patologic este o ganglioradiculitã, cu pierdere neuronalã ºi reacþie inflamatoare la nivelul ganglionului rãdãcinii dorsale a nervilor periferici, cu degenerarea secundarã a rãdãcinii posterioare ºi a cordoanelor posterioare medulare, care poate fi asociatã cu alte manifestãri de encefalomielitã paraneoplazicã.
Clinic, se manifestã subiectiv prin parestezii, dureri fulgurante la nivelul membrelor inferioare, ulterior la nivelul tuturor celor 4 membre ºi al trunchiului, iar obiectiv prin tulburãri de sensibilitate superficialã ºi profundã, cu ataxie senzitivã ºi areflexie osteotendinoasã în condiþiile prezervãrii forþei musculare. Cu progresia bolii apare ataxie dizabilitantã ºi miºcãri pesudo-atetoide ale membrelor superioare. Prezenþa tulburãrii de sensibilitate la nivelul trunchiului, feþei, scalpului, precum ºi a mucoasei bucale ºi genitale marcheazã procesul de ganglioradiculitã senzitivã.
Este de remarcat prezenþa frecventã a afectãrii vegetative (disautonomia paraneoplazicã) cu disfunc- þie autonomã progresivã, hipotensiune ortostaticã, areflexie pupilarã, tulburãri de motilitate ale tubului digestiv – gastroparezã, ileus dinamic sau acalazia esofagianã (Lucchinetti 1998, Lee 2001), durere abdominalã ºi diaree (Winkler, 2001), aritmii cardiace.
La examenul LCR se poate observa o creºtere a albuminorahiei, câteva limfocite ºi prezenþa anticorpilor anti-Hu, care diferenþiazã neuronopatia senzitivã paraneoplazicã de varietatea idiopaticã ºi de cea legatã de sindromul Sjögren.
Neuronopatia senzitivã paraneoplazicã este refractarã la toate formele de tratament. S-au raportat scurte remisiuni dupã plasmaferezã sau administrare de imunoglobuline intravenos instituitã precoce.
Rezecþia tumorii pulmonare ar putea stopa evoluþia boli neurologice.
Polineuropatia senzitivo-motorie este cea mai frecventã formã de neuropatie paraneoplazicã, fiind asociatã în special cu cancer pulmonar cu celule mici, cancere de sân, de stomac sau cu afecþiuni hematologice (boalã Hodgkin, limfom, mielom multiplu. Din punct de vedere anatomo-patologic, este o axonopatie mixtã senzitivã ºi motorie, însoþitã de o demielinizare segmentarã secundarã.
Clinic apare afectare distalã cu deficit motor ºi tulburare de sensibilitate cu areflexie osteotendinoasã, putând fi afectaþi ºi nervii cranieni. Trebuie diferenþiatã de polineuropatii de alte etiologii: toxice, infecþioase, imune.
Polineuropatia inflamatoare demielinizantã acutã (de tip Guillain-Barre) apare în cazul unor hemopatii maligne (boala Hodgkin) ºi are aspect clinic de poliradiculonevritã cu deficit motor ascendent ºi o tulburare de sensibilitate moderatã în comparaþie cu deficitul motor, însoþitã de disociaþie albumino-citologicã.
Polineuropatia inflamatoare demielinizantã cronicã apare în hemopatii maligne (macroglobulinemia Waldenström, limfoame), melanoame, tumori pulmonare, de sân, de stomac. Anatomopatologic, apare demielinizare segmentalã cu axoni relativ conservaþi, corespunzând electrofiziologic cu scãderea vitezei de conducere nervoasã ºi dispersia potenþialelor de conducere nervoasã. Clinic, se diferenþiazã de formele acute prin afectarea senzitivã importantã, cu absenþa afectãrii vegetative ºi absenþa rãspunsului la imunoterapie. La puncþia lombarã apare hiperalbuminirahie. Evoluþia este cu ameliorãri ºi recãderi.
Forma paraneoplazicã a polineuropatiei cronice inflamatoare demielinizante se caracterizeazã prin prezenþa unei paraproteine serice – o imunoglobulinã monoclonalã de tip IgM. Procesul autoimun se adreseazã unei proteine mielinice MAG („myelin associated glycoprotein“). Neuropatia cu anticorpi IgM anti MAG apare în MGUS (gamapatia monoclonalã de semnificaþie nedeterminatã), în macroglobulinemia Waldenström, iar cea cu anticorpi IgG sau IgA anti-MAG apare în cadrul sindromului POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, component monoclonal, endocrinopatie) din mielomul multiplu osteosclerotic.
12. Mononeuropatia
Mononeuropatiile pot fi primul semn al unei afectãri paraneoplazice, fiind asociate în special cu anticorpi anti-Hu. S-a descris afectarea izolatã a nervilor cranieni – acustico-vestibular (Lucchinetti 1998) sau a altor nervi – ulnar (Sharief, 1999).
13. Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Apare mai frecvent la bãrbaþi decât la femei ºi se caracterizeazã clinic prin deficit motor proximal la nivelul centurilor (iniþial pelvinã ºi ulterior scapularã), cu o ameliorare temporarã a deficitului dupã primele contracþii motorii, cu diminuare a reflexelor osteotendinoase (abolirea acestora în cazul asocierii cu polineuropatie paraneoplazicã), cu tulburãri vegetative asociate (xerostomie, constipaþie, tulburãri de micþiune).
Spre deosebire de miastenie nervii cranieni sunt rareori afectaþi. Aspectul EMG este caracteristic cu increment la stimularea repetitivã. Prezenþa anticorpilor anti- VGCC, „voltage gated calcium chanel“, este utilã în diagnostic, dar aceºtia nu sunt markerii paraneoplaziei.
La 60% dintre pacienþii cu sindrom Lambert-Eaton se detecteazã o tumorã asociatã, în special cancer pulmonar cu celule mici sau un limfom. Cancerul pulmonar cu celule mici are un prognostic semnificativ mai bun dacã este asociat cu sindrom Lambert-Eaton. La 3% dintre pacienþii cu cancer pulmonar cu celule mici apare sindromul Lambert-Eaton (Elrington, 1991), care nu trebuie ignorat întrucât are un rãspuns favorabil la terapia imunomodulatoare, în special în cazul asocierii cu anticorpi anti-Hu (Voltz,1999).
14. Miastenia gravis
Aproximativ 50% dintre pacienþii cu timom au asociatã mistenia gravis ºi 15% dintre pacienþii cu miastenia gravis au timom care nu este cunoscut pânã la momentul diagnosticãrii miasteniei. Alãturi de examinarea imagisticã, depistarea anticorpilor antititin reprezintã un marker al etiologiei paraneoplazice (Gautel 1993, Voltz 1997), cel puþin pentru pacienþii sub 60 ani (Yamamoto, 2001; Buckley, 2001).
15. Miozita
Un studiu recent (Hill, 2001) a stabilit ferm asocierea dintre dermatomiozitã, polimiozitã ºi tumori, fãrã a fi identificaþi markeri serologici pânã în prezent. Aproximativ 15% dintre pacienþii cu polimiozitã dezvoltã o tumorã (70% dupã ce s-a pus diagnosticul de polimiozitã): limfom non-Hodgkin, tumorã pulmonarã, vezicalã; la fel ºi 32% dintre pacienþii cu dermatomiozitã (58% dupã ce s-a pus diagnosticul neurologic): neoplasm ovarian, pulmonar, pancreatic, gastric, colorectal, limfom non-Hodgkin.
16. Neuromiotonia
Se caracterizeazã prin hiperexcitabilitatea nervilor motori cu o activitate continuã a fibrei musculare, cu rigiditate, crampe musculare ºi transpiraþie excesivã. Anticorpii diagnostici sunt anti-VGKC (anti- „voltage-gated kallium channel“, anti-canale de K voltaj-dependente), dar aceºtia nu sunt indicatorii etiologiei paraneoplazice. Neuromiotonia paraneoplazicã s-a raportat în asociere cu cancerul pulmonar cu celule mici (ºi anticorpi anti-Hu, Toepfer, 1999), timom (Lee, 1998) sau boalã Hodgkin (Lahrmann, 2001, Caress, 1997).
17. Sindromul „stiff-man“
Se caracterizeazã prin rigiditate cronicã, spasme musculare ºi este asociat cu autoimunitate împotriva decarboxilazei acidului glutamic (anti-GAD). În forma paraneoplazicã, pacienþii prezintã anticorpi antiamphiphysin (cu sau fãrã anticorpi anti-GAD) dacã se asociazã cu cancer de sân (Folli, 1993). Recent, la un pacient cu tumorã mediastinalã de origine histologicã necunoscutã, s-au descris ºi anticorpi anti-gephyrin, o proteinã citozolicã postsinapticã de la nivelul sinapselor inhibitorii (Butler, 2000).
ATITUDINEA CLINICÃ ÎN CAZUL UNUI SINDROM PARANEOPLAZIC NEUROLOGIC
1. Suspiciunea clinicã precoce
Etiologia paraneoplazicã trebuie inclusã în diagnosticul diferenþial al oricãrui sindrom neurologic.
2. Diagnosticul rapid al sindromului paraneoplazic
Prin detectarea unui anticorp relevant, cu respectarea intervalului de timp (4 ani înainte sau dupã diagnosticul de tumorã), în prezenþa modificãrilor de tip inflamator ale LCR (ºi benzi oligoclonale) ºi în condiþiile excluderii altor posibile cauze ale sindromului.
3. Diagnosticul rapid al tumorii
În cazul în care tumora nu este cunoscutã, prezenþ a unui anticorp specific ne ghideazã cãutarea spre un anumit organ. Recent s-a recomandat folosirea PET (tomografia cu emisie de pozitroni) a întregului corp pentru a detecta precoce tumora la pacienþii cu anticorpi anti-Hu (Antoine, 2000) sau în condiþiile suspiciunii clinice a unui sindrom paraneoplazic (Rees, 2001).
4. Terapia tumorii
Evoluþia naturalã a sindromului paraneoplazic este fluctuantã (Voltz 1999, Rosenfeld, 2001) ºi se poate obþine ameliorarea simptomatologiei (Byrne 1997) sau chiar regresia spontanã a tumorii (Darnell ºi De Angelis, 1993). Terapia tumorii trebuie începutã precoce ºi un rãspuns complet la aceastã terapie înseamnã o influenþã favorabilã asupra cursului sindromului paraneoplazic (Keime-Guibert, 1999).
5. Terapia imunomodulatoare
Este indicatã având în vedere patogeneza autoimunã a sindroamelor paraneoplazice. Cu cât aceasta este începutã mai precoce, cu atât sunt mai mari ºansele de ameliorare (Blaes 1999, Keime-Guilbert 2000). Ca opþiuni terapeutice s-au încercat absorbþia proteinei A (Cher 1995), imunoglobuline intravenos (Uchuya 1996, Blaes 1999), ciclofosfamidã (Stark 1995), plasmaferezã (Graus 1992).
Se poate începe terapia cu Metilprednisolon intravenos (5 x 500 mg i.v.), se aºteaptã o sãptãmânã rãspunsul. Dacã nu apare nici o îmbunãtãþire, se administreazã imunoglobuline intravenos (2g/kg distribuite în 4 zile) ºi se aºteaptã încã o sãptãmânã. În lipsa ameliorãrii se continuã cu plasmaferezã sau ciclofosfamidã în funcþie de situaþia pacientului.
BIBLIOGRAFIE
1. Abel CG, Kochen S, Cirio JJ, Sica RE – Partial non convulsive epileptic status as initial presentation of limbic encephalitis. Rev Neurol, 2001 May 1; 32 (8): 734-737.
2. Adamus G, Machnicicki M, Elerding H, Sugden B, Blocker YS, Fox DA – Antibodies to recoverin induce apoptosis of photoreceptor and bipolar cells in vivo. J Autoimmun, 1998 Oct;11 (5): 523-33.
3. Antoine JC, ,Mosnier JF, Absi L, Convers P, Honnorat J, Michel D – Carcinoma associated paraneoplastic peripheral neuropathies in patients with and without anti-onconeural antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999 jul; 67(1):7-14.
4. Antoine JC, Cinotti L, Tilikete C, Bouhour F, Camdessanche JP, Confavreux C, Vighetto A, Renault-Mannel V, Michel D, Honnorat J – [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis of cancer in patients with paraneoplastic neurological syndrome and anti-Hu antibodies. Ann Neurol, 2000 Jul; 48(1):105-8.
5. Ball JA, Warner T, Reid P, Howard Rs, Gregson NA, Rossor Mn – Central alveolar hypoventilation associated with paraneoplastin brain-stem encephalitis and anti-Hu andibodies. J Neurol, 1994 Aug; 241 (9): 561-6.
6. Bataller L, Graus f, Saiz A, Vilchez JJ – Spanish Opsoclonus- Myoclonus Study group. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain, 2001 feb; 124(pt 2):437-43.
7. Blaes F, Strittmatter M, Merkelbach S, Jost V, Klotz M, Schimrigk K, Hamann GF – Intravenous immunoglobulins in the therapy of paraneoplastic neurological disorders. J Neurol, 1999 Apr; 246(4): 299-303
8. Buckley C, Newsom-Davis J, Willcox N, Vincent A – Do titin and cytokine antibodies in MG patients predict thymoma or thymoma recurrence? Neurology, 2001 Nov, 13; 57(9);1579-82.
9. Byrne T, Mason WP, Posner JB, Dalmau J – Spontaneous neurological improvement in anti-Hu associated encephalomyelitis. J Neurol, Neurosurg Psychiatry, 1997 Mar; 62(3):276-8.
10. Camdessanche JP, Antoine JC, Honnorat J, Vial C, Petiot P, Convers P, Michel D – Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain, 2002 Jan; 125(Pt1):166-75.
11. Caress JB, Abden WK, Preston DC, Logigian EL – A case of Hodgkin’s lymphoma producing neuromyotonia. Neurology, 1997 Juk; 49(1):258-9.
12. Cher LM, Hochberg FH, Teruya J, Nitschke M, Valenzuela RF, Schmahmann JD, Herbert M, Rosas HD, Stowell C – Therapy for paraneoplastic neurologic syndromes in six patients with protein A column immunoadsorbtion. Cancer, 1995 Apr 1, 75(7):1678-83.
13. Clouston PD, Saper CB, Arbizu T, Johnston I, Lang B, Newsom-Davis J, Posner JB – Paraneoplastic cerebellar degeneration.III. Cerebelar degeneration, cancer and the Lambert- Eaton myastenic syndrome. Neurology, 1992 Oct; 42(10): 1944-50.
14. Corsellis JAN, Goldberg GJ, Norton AR – Limbic encephalitis and its association with carcinoma. Brain, 91:481, 1968.
15. Dalmau J, Gultekin H, Voltz R – Ma 1, a novel neuron- and testisspecific protein, is recognised in serum of patients with paraneoplastic disorders. Brain, 122:27, 1999.
16. Darnell RB, DeAngelis LM – Regeression of small-cell lung carcinoma in patients with paraneoplastic neuronal antibodies. Lancet, 1993 Jan 2; 341(8836):21-2.
17. Elrington GM, Murray NM, Spiro DG, Newsom-Davis J – Neurological paraneoplastic syndromes in patients with small cell lung cancer. A prospective survey of 150 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991 Sep; 54(9): 764-7.
18. Folli F, Solimena M, Cofiell R, austoni M, Tallini G, Fassetta G, Bates D, Cartidge n, Bottazzo GF, Piccolo G – Autoantibodies to a 128-kd synaptic protein in three women with stiff-man syndrome and breast cancer. N Engl J Med, 1993 Feb 25; 328(8): 546-51.
19. Forsyth PA, Dalmau J, Graus F, Cwik V, Rosenblum MK, Posner JB – Motor neuron syndromes in cancer patients. Ann Neurol, 1997 Jun; 41(6):722-30.
20. Freyberg Z, Daniell L, Grabs DM, Cremona O, De Camilli P – Amphiphysin II (SH3P9; BIN1), a member of the amphiphysin/Rvs family, is concentrated in the cortical cytomatrix of axon initial segments and nodes of Ranvier in brain and around T tubules in skeletal muscle. J Cell Biol, 1997 Jun 16;137(6):1355-67.
21. Gautel M, Lakey A, barlow DP, Holmes Z, Scales S, Leonard K, Labeit S, mygland A, gilhus NE, Aarli JA – Titin antibodies in myasthenia gravis: identification of a major immunogenetic region of titin. Neurology, 1993 Aug; 43(8):722-30.
22. Graus F, Vega F, Delattre JY, Bonaventura I, Rene R, Arbaiza D, Tolosa E – Plasmapheresis and antineoplastic treatment in CNS paraneoplastic syndromes with antineuronal antibodies. Neurology, 1992 Mar; 42(3 Pt 1)536-40.
23. Gueltekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J – Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, imunological findings and tumor association in 50 patients. Brain, 2000 jul; 123 (Pt7): 1481-94.
24. Henson RA, Urich H – Cancer and the Nervous system, Oxford, England, Blackwell, 1982.
25. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, Evans SR, Felson DT – Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet, 2001 Jan 13; 357(9250): 96-100.
26. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, rene R, Honnorat J, Broet P, Delattre JY – Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, Anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000 Apr; 68(4):479-82.
27. Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT – Clinical and immunolofgic characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome: eleven new cases and a review of 51 previously published cases. J Neuroophthalmol, 2001 Sep; 21(3): 173-87.
28. Kujawa KA, Niemi VR, Tomasi MA, Mayer NW, Cochran E, Goetz CG – Ballistic-choreic movements as the presenting feature of renal cancer. Arch Neurol, 2001 Jul, 58(7):1133-5.
29. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, Oberndorfer S, Urbanits S, Wanschitz J, Zifko UA, Grisold W – Aquired neuromyotonia and perioheral neuropathy in a patient with Hodgkin’s disease. Muscle Nerve, 2001 Jun; 24(6):834-8.
30. Lee EK, Maselli RA, Ellis WG, Agius MA – Morvan’s fibrillary chorea: a paraneoplastic manifestation of thymoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998 Dec; 65(6):857-62.
31. Lee HR, Lennon VA, Camilleri M, Prather CM – Paraneoplastic gastrointestinal motor dysfunction: clinical and laboratory characteristics. Am J Gastroenterol, 2001 Feb; 96 (2):373-9.
32. Lucchinetti CF, Kimmel DW, Lennon VA – Paraneoplastic and oncologic profiles of patients seropositive for type 1 antineuronal nuclear autoantibondies. Neurology, 1998 Mar; 50(3):652-7.
33. Luque FA, Furneaux HM, Ferziger R – Anti-Ri: An antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breastcancer. Ann Neurol, 29:241, 1991.
34. Maeda T, Maeda A, Maruyama I, Ogawa KI, Kuroki Y, Sahara H, Sato N, Ohuguro H – Mechanisms of photoreceptor cell death in cancer-associated retinopathy. Invest Ophtalmol Vis Sci, 2001 Mar; 42(3): 705-12.
35. Mancall EL, Rosales RK – Necrotizing myelopathy associated with visceral carcinoma. Brain, 87:639,1964.
36. Mason WP, Graus F, Lang B, Honnorat J, Delattre JY, Valldeoriola F, Antoine JC, Rosenblum MK, Rosenfeld MR, Newsom-Davis J, Posner JB, Dalmau J – Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myastenic syndrome. Brain, 1997 Aug; 120 (Pt 8): 1279-300.
37. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, Rene R, Guerro A, Illa I – Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Ann Neurol, 1998 Dec; 44(6):976-80.
38. Ohguro H, Ogawa K, Maeda T, Maeda A, Maruyama I – Cancerassociated retinopathy induced by both anti-recoverin and anti-hsc70 antibodies in vivo. Invest Ophtalmol vis Sci, 1999 Dec; 40 (13): 3167-7.
39. Popa C – Neurologie, Editura Naþional, 1997.
40. Peterson K,Forsyth PA, Posner JB – Paraneoplastic sensorimotor neuropathy associated with breast cancer. J Neurooncol, 1994; 21(2):159-70.
41. Porta-Etessam J, Ruiz-Morales J, Millan JM, Ramos A, Martinez-Salio A, Berbel-Garcia A – Epilepsia partialis continua and frontal features as a debut of anti-Hu paraneoplastic encephalomielitis of with focal frontal encephalitis. Eur J Neur, 2001 Jul; 8(4)359-60.
42. Posner JB – Neurologic Complications of Cancer, Philadelphia, Davis, 1995.
43. Rees I, Hain SF, Johnson MR, Hughues RA, Costa DC, Ell PJ, keir G, Rudge P – The role of [18F]fluoro-2-deoxyglucose-PET scanning in the diagnosis of paraneoplastic neurological disorders. Brain, 2001 Nov; 124(Pt 110:2223-31.
44. Rosenfeld MR, Eichen JG, Wade DF, Posner JB, Dalmau J – Molecular and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins. Ann Neurol, 2001 sep; 50(3):339-48.
45. Schiff ND, Moore DF, Winterkorn JM – Predominant downgaze ophtalmoparesis in anti-Hu encephalomyelitis. J Neuroophtalmol, 1996 Dec; 16(4):302-3.
46. Sharief MK, Robinson SF, Ingram DA, Geddes JF, Swash M – Paraneoplastic painful ulnar neuropathy. Muscle Nerve, 1999 Jul; 22(7): 952-5.
47. Sharshar T, Auriant I, Dorandeu A, Saghatchian M, Belec L, Benyahia B, Mabro M, Raphael JC, Gajdos P, Delattre JY, Gray F – Association of herpes simplex virus encephalitis and paraneoplastic encephalitis – a clinico-pathological study. Ann Pathol, 2000 May; 20(3): 249-52.
48. Shavit YB,Graus F, Probst a, rene R, Steck AJ – Epilepsia partialis continua: a new manifestation of anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis. Ann Neurol, 1999 Feb; 45 (2): 255-8.
49. Smitt PS, Koshita A, Leeuw B – Paraneoplastic cerebellar ataxia due to antibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med, 342:21, 2000.
50. Stark E, Wurster U, Patzold U, sailer M, Haas J – Immunological and clinical response to immunosuppressive treatment in paraneoplastic cerebellar degeneration. Arch Neurol, 1995 Aug; 52 (8):814-8.
51. Tani T, Piao Y, Mori S, Ishihara N, Tanaka K, Wakabayashi K, Takahashi H – Chorea resulting from paraneoplastic striatal encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 200 Oct; 69(4):512-5.
52. Thirkill CE, FitzGerald P, Sergott RC, Roth AM, Tyler NK, Keltner JL – Cancer-associated retinopathy (CAR syndrome) with antibodies reacting with retinal, optic-nerve and cancer cells. N Engl J Med, 1989 Dec 7; 321 (23): 1589-94.
53. Toepfer M, Schoerder M, Unger JW, Lochmuller H, Pongratz D, Muller-Felber W – Neuromyotonia, myocloni, sensory neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal nucleoproteins (anti-Hu-autoantibodies). Clin Neurol Neurosurg, 1999 Sep; 101(3): 207-9.
54. Uchuya M, Graus FR, Vega F, Rene R, Delattre JY – Intravenous immunoglobulin treatment in paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal autoantibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996 Apr; 60(4):388-92.
55. Victor M, Ropper AH – Adams and Victor’s Principles of Neurology, 7th ed., 2001, The McGraw-Hill Companies.
56. Voltz R, Dalmau J, Posner JB, Rosenfield MR – T-cell receptor analysis in anti-Hu associated paraneoplastic encephalomyelitis. Neurology, 1998 Oct; 51(4): 1146-50.
57. Voltz R, Gultekin SH, Rosenfeld MR, gerstner E, Eichen J, Posner JB, Dalmau J – A serologic marker of paraneoplastic limbic and brain-stem encephalitis in patients with testicular cancer. N Engl J Med, 1999 Jun 10; 340(23):1788-95.
58. Wong AM, Mussalllam S, Tomlinson RD, Shannon P, Sharpe JA – Opsoclonus in three dimensions: oculographic, neuropathologic and modelling correlates. J Neurol Sci, 2001 Aug 15; 189 (1-2):71-81.
59. Yamamoto AM, Gajdos P, Eymard B, Tranchant C, Warter JM, Gomez L, Bourquin C, Bach JF, Garchon HJ – Anti-titin antibodies in myasthenia gravis: tight association with thymoma and heterogenity of nonthymoma patients. Arch Neurol, 2001 Jun; 58(6):885-90.
Comentarii (0)
EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20080630153134578