Prof. Univ. Dr. RUXANDRA IONESCU
Centrul de Cercetare în Patologia ºi Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale, Spitalul Clinic Sf. Maria, UMF „Carol Davila“, Bucureºti
O nouã înþelegere a factorilor care influenþeazã lupusul eritematos sistemic (LES) ºi înþelegerea autoimunitãþii au creat multiple opþiuni terapeutice în aceastã boalã ºi o mai bunã utilizare a medicamentelor tradiþionale. De asemenea, au început sã fie evaluate ºi aplicate tratamentele preventive. Prevenþia bolilor cardiovasculare, a osteoporozei ºi monitorizarea atentã a activitãþii bolii au ameliorat morbiditatea ºi mortalitatea pacienþilor cu LES.
Lupusul eritematos sistemic (LES), boalã inflamatoare cronicã cu afectare multisistemicã, caracterizatã prin pierderea pasagerã a toleranþei la self ºi apariþia fenomenelor autoimune, continuã sã reprezinte o problemã serioasã ºi o provocare atât pentru medic cât ºi pentru pacient deoarece:
a) studiile epidemiologice raporteazã o triplare a incidenþei bolii în ultimii 30 de ani,
b) mortalitatea în rândul acestor bolnavi, deºi semnificativ redusã faþã de anul 1950, când peste 50% dintre pacienþi decedau dupã 5 ani, continuã sã fie mare, chiar dacã în anul 1990 aproximativ 68% dintre pacienþi supravieþuiau dupã 20 ani de evoluþie a bolii (1),
c) calitatea vieþii pacienþilor cu LES continuã sã fie nesatisfãcãtoare ºi
d) prea mulþi medici trateazã formele uºoare de lupus cu cortizonice, pentru cã nu sunt familiarizaþi cu asocierea altor medicamente, antrenând o patologie iatrogenã.
Cu toate acestea, ultimii ani au fost marcaþi de progrese remarcabile în îngrijirea pacienþilor cu LES. La acestea a contribuit înþelegerea patogeniei autoimunitãþii ºi a etiopatogeniei bolii, ceea ce a permis extinderea paletei terapeutice.
Dezvoltarea între anii 1990 ºi 2000 a unor indici validaþi de evaluare a activitãþii bolii a contribuit la stabilirea unor strategii de obþinere a remisiunii bolii. Cei mai utilizaþi dintre aceºtia sunt SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), ºi BILAG (British Isles Lupus Assesement Group)
Evaluarea iniþialã a activitãþii bolii este crucialã pentru cã reprezintã baza deciziilor terapeutice.
La aceasta se adaugã evaluarea distrugerilor tisulare datorate atât bolii, tratamentului folosit, cât ºi altor factori fãrã legãturã cu cei menþionaþi. Scorurile de distrugere a SLICC/ACR (Systemic Lupus International Cooperating Clinics/American College of Rheumatology) evalueazã efectul bolii de la debut ºi modificãrile organice înregistrate. În final trebuie evaluatã ºi calitatea vieþii pacienþilor cu LES, indicii utilizaþi fiind cei folosiþi pe scarã largã ºi în poliartrita reumatoidã: Health Assessement Questionnaire (HAQ) ºi Short Form 36 (SF- 36). Aceºti indici nu se coreleazã întotdeauna cu indicele de activitate SLEDAI deoarece sunt centraþi în special pe suferinþa articularã (2). În ultimii 5 ani, o serie de rapoarte au demonstrat cã strategiile preventive pot influenþa prognosticul ºi calitatea vieþii pacienþilor. Acestea vizeazã educaþia pacienþilor cu LES ºi creºterea complianþei, accesul la specialist, depistarea precoce a boli cardiovasculare ºi a osteoporozei precum ºi identificarea prezenþei anticorpilor antifosfolipide ºi a sindromului antifosfolipidic, în vederea iniþierii unei terapii adecvate.
Ateroscleroza ºi complicaþiile atero-trombotice din LES reprezintã o problemã seriosa în condiþiile în care 40% dintre pacienþi au plãci aterosclerotice detectate la ultrasonografia carotidianã, iar infarctul de miocard reprezintã o cauzã importantã de deces la pacienþii tineri (3). Prevalenþa crescutã a aterosclerozei în LES nu poate fi atribuitã doar factorilor de risc standard (hipertensiune, hiperlipemie, hiperglicemie, fumat, vârstã, factori genetici, hiperhomocisteinemie) ci ºi unora legaþi strict de LES. Aceºtia ar putea fi reprezentaþi de inflamaþia sistemicã, tulburãrile imunologice (anticorpi anti-endoteliu sau fosfolipide, complexe imune circulante, produºi de activare a complementului), afectarea renalã ºi dislipidemia (4). Pe modele experimentale, complexele imune stimuleazã acumularea de colesterol în celulele musculare netede. Hipertensiunea secundarã bolii renale ºi tratamentului cortizonic, hiperlipidemia sindromului nefrotic ºi cea indusã de glucocorticoizi reprezintã factori importanþi de risc pentru ateroscleroza din LES.
Aºa încât nu greºim dacã considerãm aceastã boalã ca un veritabil factor de risc pentru aterosclerozã. Strategiile de prevenire a aterosclerozei accelerate din lupus sunt reprezentate de:
a) întreruperea fumatului, care agraveazã leziunile tegumentare ºi fenomenul Raynaud ºi interferereazã cu eficienþa hidroxiclorochinei,
b) corectarea hiperhomocisteinemiei prin administrare de acid folic, vitamina B12 ºi B6,
c) tratamentul hipertensiunii arteriale, de preferinþã cu inhibitori ai enzimei de conversie, cu rol renoprotector, a hiperglicemiei ºi dislipidemiei (statine), dublat de controlul greutãþii,
d) efectuare periodicã a ecografiei Doppler carotidiene, electrocardiogramei, glicemiei ºi lipidogramei,
e) terapie profilacticã cu aspirinã în cazul prezenþ ei anticorpilor anti-fosfolipide,
f) folosirea dozelor cortizonice cele mai mici posibile ºi asocierea hidroxiclorochinei, cu efecte favorabile pe profilul lipidic.
Osteoporoza datoratã corticoterapiei pe termen lung, inactivitaþii fizice, menopauzei premature ºi evitãrii estrogenilor determinã o creºtere de a riscului fracturilor de aproape 5 ori mai mare la pacientele cu LES (5). Mãsurile de prevenire includ efectuarea anualã a DEXA ºi folosirea, alãturi de calciu si vitamina D, a bisfosfonaþilor, dacã terapia cortizonicã este folositã pe o perioadã mai mare de 3 luni iar dozã zilnicã depãºeºte 5mg. La acestea se adaugã kinetoterapia, cu efecte benefice pe masa muscularã. Descoperirea sindromului antifosfolipidic ca o suferinþã protromboticã ºi profilaxia antitromboticã cu aspirinã la pacienþii cu anticorpi anti-fosfolipide sau continuarea unei terapii anticoagulante orale peste 3 luni cu menþinerea unui INR în jur de 3 la bolnavi cu LES care au prezentat un prim episod trombotic s-a dovedit a fi beneficã reducând mortalitatea acestor pacienþi prin complicaþii tromboembolice (6).
Progresele legate strict de terapia LES se referã la folosirea adecvatã a unor medicamente mai vechi ºi introducerea unor noi terapii: hormonale, imunosupresoare ºi biologice.
Dintre medicamentele vechi, antimalaricele de sintezã, folosite pentru efectele benefice asupra manifestãrilor cutanate ºi articulare, previn recãderile de boalã, atenueazã producþia de anticorpi antifosfolipide, scad indexul distrugerilor tisulare ºi amelioreazã dislipidemia. Efectele se datoreazã inhibãrii producerii unor mediatori ai inflamaþiei, scãderii producþiei de autoanticorpi ºi a proliferãrii limfocitelor. De asemenea, antimalaricele blocheazã absorbþia razelor UV, ceea ce explicã efectul lor fotoprotector. Folosirea hidroxiclorochinei în sarcinã, deºi mult timp controversatã, pare sã fie sigurã, studiile arãtând cã substanþa nu este teratogenã (7).
Dapsona în dozã de 100-200mg/24h s-a dovedit utilã în special în leziunile buloase, iar talidomida în doze de 100-300mg/24h poate fi folositã în formele refractare la terapiile uzuale.
Ameliorarea apare de regulã în primele 2 sãptãmâni, dar folosirea medicamentului trebuie fãcutã cu
prudenþã, datoritã riscului de neuropatie ºi efectului teratogen, medicamentul fiind contraindicat la femeile care îºi doresc o sarcinã (8).
Glucocorticoizii, de care se face mult abuz în LES, sunt utili pentru corectarea citopeniilor, tratamentul vasculitelor, serozitelor, afectãrilor nervoase ºi renale. În lipsa afectãrilor organice, doza de cortizonic nu trebuie sã fie mai mare de 10 mg/24h. Dozele mari amelioreazã supravie þuirea pacienþilor cu nefritã lupicã ºi afectãri cerebrovasculare.
Patologia iatrogenã indusã frecvent de cortizonice la pacienþii cu LES a impus asocierea imunosupresoarelor pentru evitarea corticodependenþ ei.
Dintre imunosupresoare, metotrexatul este util în tratamentul sinovitei, ºi leziunilor tegumentare, permiþând reducerea dozei de glucocorticoizi.
Le-flunomidul poate fi administrat pentru reducerea suferinþei articulare precum ºi în formele uºoare de boalã, fãrã afectãri organice importante. Ciclosporina în dozã de 3-5 mg/kg/ 24h s-a dovedit a fi utilã în nefrita membranoasã ºi la pacienþii cu citopenii care nu tolereazã alte imunosupresoare (9). Ciclofosfamida (CYC) asociatã glucocorticoizilor se administreazã în nefrita lupicã, hemoragiile alveolare, vasculitele sistemice sau afectãrile sistemului nervos. CYC rãmâne încã „standardul de aur“, cu care se comparã alte terapii imunosupresoare. Substanþa ºi-a dovedit superioritatea faþã de corticoizi în protejarea func- þiei renale la pacienþii cu nefritã lupicã. Regimul exact de folosire al CYC rãmâne încã controversat. Problemele sunt legate de dozele utilizate, forma de administrare, durata tratamentului. Nefrita lupicã beneficiazã de studii largi efectuate pe perioade lungi de timp. În studiul NIH (National Institute of Health), CYC în dozã de 0,5-1g/m2 a fost administratã iv în bolus lunar timp de 6 luni, urmatã de administrarea ulterioarã la 3 luni pentru alte 24 luni. De regulã, pacienþii care au rãspuns la dozele NIH la 6 luni au avut un prognostic bun pe termen lung. În studiul european Euro lupus trial, CYC în dozã de 500mg administratã la 2 sãptãmâni, cumulând o dozã totalã de 3 gr urmatã de administrarea azatioprinei, a fost urmatã de remisiune asemãnãtoare cu cea obþinutã în studiul NIH (10).
Existã de asemenea studii în care au fost folosite doze foarte mari de CYC (50mg/kg/24h iv 4 zile), urmate de administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare, fãrã transplant de celule stem. Acestea au raportat o remisiune prelungitã la 35% dintre pacienþi, deºi aceºtia nu rãspunseserã anterior la alte terapii imunosupresoare (11). Terapia prelungitã cu CYC este asociatã cu creºterea riscului infecþiilor, infertilitãþii ºi neoplaziilor. Asocierea cortizonicelor, deºi îmbunãtãþ eºte prognosticul renal, creºte riscul infecþiilor.
Azatioprina poate fi folositã ca terapie de novo, dar cel mai frecvent este utilizatã pentru menþinerea remisiunii.
Imunoglobulinele administrate intravenos rãmân o alternativã pentru trombocitopeniile refractare la alte terapii. Plasmafereza nu ºi-a dovedit superioritatea faþã de CYC ºi glucocorticoizi în nefrita lupicã. Ea rãmâne un tratament de excepþie ºi se poate folosi în condiþiile în care se înregistreazã purpurã tromboticã trombocitopenicã, crioglobulinemie, hiperviscozitate sau alveolitã hemoragicã (12).
Deoarece terapiile menþionate pânã acum au o serie de limite, legate de acþiunea lor nespecificã, remisiunile incomplete ºi multiplele efecte adverse, în ultimii ani s-au încercat o serie de alte medicamente. Pentru leziunile cutanate refractare la terapiile clasice s-au mai încercat tacrolimus ºi pinecrolimus topic, cu rezultate însã modeste. Terapiile hormonale încearcã sã contracareze excesul de estrogeni ºi prolactinã. Multiple studii cu dehidroepiandrosteronul (DHEA) în dozã de 200mg/24h au demonstrat reducerea recãderilor de boalã, posibilitatea reducerii cortizonicelor, ameliorarea mineralizãrii osoase ºi a funcþiilor cognitive (13). Bromcriptina, un agonist al dopaminei, inhibã selectiv secreþia de prolactinã, crescutã în LES. Medicamentul s-a dovedit a reduce activitatea bolii. Se administreazã în doze de 3,75+7,5mg/24h. Ameliorarea indusã de bromcriptinã este comparabilã cu cea indusã de hidroxiclorochinã. S-au mai încercat patch-urile cu testosteron, tamoxifen.
În anii din urmã s-au acumulat o serie de date care atestã efectele favorabile ale mycofenolatului mofetil (MMF) în lupus. Pânã în anul 1990, medicamentul a fost folosit doar în patologia legatã de transplant. Substanþa este activã prin metabolitul sãu, acidul mycofenolic, care inhibã inozinmonofosfat-dehidrogenaza determinând prin aceasta reducerea sintezei de purine ºi blocarea proliferãrii limfocitelor. Efectul favorabil în LES este datorat atât inhibãrii proliferãrii limfocitelor ca rãspuns la antigen, cât ºi scãderii producþiei de molecule de adeziune ºi reducerii recrutãrii de leucocite la locul inflamaþiei.
Eficienþa MMF în nefrita lupicã a fost doveditã în studii clinice, medicamentul fiind util atât în inducerea remisiunii la pacienþii care nu tolereazã CYC, cât ºi în menþinerea remisiunii. În studiul lui Chan ºi Tang (14), efectuat pe 42 pacienþi cu nefritã difuzã proliferativã, randomizaþi sã primeascã prednison ºi MMF sau predison ºi CYC oral pe o perioadã de 12 luni, urmat de azatioprinã, rezultatele obþinute au fost asemãnãtoare Existã un studiu în derulare, sponsorizat de FDA, care comparã MMF cu CYC. În ciuda entuziasmului, MMF rãmâne un imunosupresor eficient pentru menþinerea remisiunii la fel ca ºi azatioprina.
Agenþii biologici reprezintã alternative terapeutice promiþãtoare, pentru cã evitã imunosupresia nespecificã, care antreneazã o creºtere a riscului de infecþii ºi neoplazii. Utilizarea acestora se bazeazã pe înþelegerea mecanismelor patogenice ale bolii, astfel de substanþe încercând sã interfereze procesele imune reprezentate de activarea celulei T ºi colaborarea cu limfocitul B, producerea de autoanticorpi, depozitarea complexelor imune, activarea complementului ºi activarea citokinelor. Utilizarea agenþilor biologici în LES este mult în urma folosirii lor în poliartrita reumatoidã, rezultatele multor studii nefiind concludente.
S-a încercat producerea de anticorpi monoclonali anti-molecule costimulatoare plecându-se de la observaþia cã activarea limfocitului T necesitã douã semnale, unul antigen-specific, prin receptorul pentru antigen al celulei T, ºi altul prin cãile costimulatoare. Acestea presupun recunoa ºterea moleculei CD40 cu CD40 ligant, a CTLA-4 de pe celula T activatã cu antigenul B7 prezent pe limfocitul B. Rolul moleculelor costimulatoare a fost dovedit în LES, unde CD40 ºi CDL are expresie crescutã, fiind observate în glomeruli la pacienþii cu LES. Pe modele experimentale deficienþa de CD40 s-a asociat cu titruri scãzute de autoanticorpi, activarea limfocitelor T ºi B fiind inhibatã când este blocatã interacþiunea CD40 cu CD40L, CTLA-4 cu B7. Folosirea de anticorpi monoclonali anti CD40 ligant s-a dovedit eficientã în LES suprimând producerea de anticorpi, dar s-a asociat cu evenimente tromboembolice (15).
De asemenea folosirea unui receptor solubil pentru CTLA-4 reprezentat de CTLA-4 Ig a suprimat nefrita pe modele experimentale. Anticorpii monoclonali anti B7 s-au asociat cu scãderea producþiei de anticorpi anti ADNdc. Mai sunt în studiu anticorpi anti C5 dovediþi a interfera cu activitatea C5. Este în derulare un studiu de fazã II cu anticorpi monoclonali umanizaþ i folosiþi în nefrita lupicã.
Dovedirea rolului IL10 în patogenia LES prin inducerea unei hiperactivitãþi a limfocitului B a dus la încercarea blocãrii acestei citokine folosind anticorpi monoclonali anti IL-10 în dozã de 20mg zi. Studiile au demonstrat toleranþa bunã a preparatului, scãderea activitãþii bolii ºi a necesarului de cortizonic.
LJP-394 (Abetimus sodium, Riquent) reprezintã patru oligonucleotide B toleragen care ac- þioneazã ca un anti-ADNdc. Riquent interferã cu producþia de anticorpi, prin blocarea rãspunsului limfocitului B la imunogeni ºi îndepãrtarea acestuia prin apoptozã. Administrat în perfuzie sãptãmânal, medicamentul s-a dovedit util la pacienþii cu titruri crescute de anticorpi anti ADNdc, în prezent fiind în derulare un studiu de fazã III (16).
Rezultate promiþãtoare s-au obþinut ºi cu rituximab, un anticorp chimeric monoclonal anti CD20 de pe limfocitul B. CD20 este un marker specific celulei B, prezent în toate stadiile de dezvoltare ale acesteia, exceptând stadiile precoce ºi tardive. Rituximabul determinã reducerea numãrului de celule B prin inducerea apoptozei acestora sau prin liza lor, fie mediatã de complement sau prin reacþie de citotoxicitate mediatã celular via macrofage ºi celule NK (atural killer). Medicamentul a fost aprobat în anul 1997 pentru tratamentul limfoamelor B non-hodgkiniene ºi a mai fost evaluat la pacienþii cu trombopenie idiopaticã cronicã, granulomatozã Wegener ºi poliartritã reumatoidã. Rezultate promiþãtoare au fost observate ºi la pacienþii cu nefritã lupicã rezistentã la imunosupresie, în asociere cu CYC ºi doze mari de glucocorticoid (17). Asocierea menþionatã a determinat reducerea semnificativã a scorului SLAM, reducerea necesarului de prednison, normalizare C3 fãrã însã sã se înregistreze o reducere semnificativã a titrului de anticorpi anti-ADN nativ (18). Prezenþa anticorpilor antichimerici umani a fost observatã la 25% dintre pacienþi (17).
Imunoabsorbþia C1q este eficientã ºi sigurã la pacienþii cu acutizãri de boalã, dar fãrã afectãri organice majore. C1q este cunoscut a fi responsabil de clearance-ul inadecvat al celulelor apoptotice, iar creºterea anticorpilor anti-C1q a fost frecvent asociatã cu nefrita proliferativã sau cu recãderile de boalã.
Imunoablaþia ºi transplantul de celule stem nu pare sã ofere avantaje comparativ cu dozele mari de CYC, dar este mult mai scumpã. Remisiunea obþinutã la aproximativ 66% dintre subiecþii studiaþi a fost urmatã de recãderi ulterioare la o treime dintre pacienþi ºi de o mortalitate de 12% (19).
Terapia genicã are aplicaþii limitate, dar este posibil ca în viitor sã-ºi dovedeascã eficienþa. În concluzie, înþelegerea factorilor care influenþ eazã boala a contribuit la dezvoltarea unor opþiuni terapeutice ºi a permis o utilizare adecvatã a terapiilor existente. Implicarea factorilor hormonali în producerea bolii a dus la elaborarea de noi terapii hormonale de tip DHEA ºi bromcriptinã, care sã contracareze excesul de prolactinã ºi nivelurile scãzute de testosteron. Medicamentele imunosupresoare de tipul MMF ºi ciclosporinei încep sã înlocuiascã cortizonicele în lupus. Terapia biologicã este cu cel puþin 10 ani în urma celei din poliartrita reumatoidã.
BIBLIOGRAFIE
Comentarii (0)
EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20080630153535992