Maria ªuþa [1], Luminiþa Matei [1], R. ªuþa [1], D. Ivan [2]
[1] Facultatea de Medicinã, Universitatea „Ovidius“, Constanþa ºi [2] Spitalul Judeþean Focºani
Strategia terapeuticã farmacologicã în artrita idiopaticã juvenilã (AIJ) este în plinã dinamicã. Principala nouã recomandare este administrarea precoce ºi agresivã a medicaþiei modificatoare de boalã în formele de AIJ cu indicatori de prognostic sever. Terapia farmacologicã optimã implicã recunoaºterea corectã a subtipurilor de boalã, care au prognostic ºi rãspuns diferit la tratament. Metotrexatul rãmâne medicamentul de primã alegere ºi cel mai utilizat în tratamentul acestei boli. Având în vedere recomandãrile FDA ºi rezultatele modeste la sulfasalazinã în cazurile non-responsive la metotrexat, etanerceptul este recomandat ca a doua opþiune de tratament. Datoritã efectelor simptomatice limitate în timp ºi mai ales a reacþiilor adverse, trebuie evitate dozele mari ºi administrarea îndelungatã a glucocorticoizilor la copii.
Artrita juvenilã (AJ) este cea mai frecventã cauzã de artritã cronicã la vârsta copilãriei (1). Definitã ca artritã de etiologie neprecizatã care debuteazã înaintea vârstei de 16 ani ºi persistã minimum 6 sãptãmâni, AJ cuprinde un grup heterogen de boli clasificate drept artritã reumatoidã juvenilã în America, artritã cronicã juvenilã în Europa, ºi, mai recent, artritã idiopaticã juvenilã (AIJ) (2). Toate schemele de clasificare sunt bazate pe examenul clinic ºi includ formele de boalã cu debut articular (pauci- sau poliarticular) sau sistemic, spondilartropatiile, artrita psoriazicã ºi alte artrite (tabelul urmãtor) (2).
|
Artrita reumatoidã juvenilã |
Artrita juvenilã cronicã |
Artrita juvenilã idiopaticã |
|
Pauciarticularã |
|
Oligoartritã – persistentã |
|
Oligoartritã extinsã |
||
|
Poliarticularã |
Poliarticularã cu factor reumatoid absent Poliarticularã cu factor reumatoid prezent Spondilartritã Artritã psoriazicã |
Poliarticularã cu factor reumatoid absent Poliarticularã cu factor reumatoid prezent Artritã asociatã cu entezitã Artritã psoriazicã |
|
Sistemicã |
Sistemicã |
Sistemicã Alte artrite: care nu intrã în nicio categorie sau poate fi încadratã în mai multe categorii |
Evoluþia AJ este imprevizibilã în toate subtipurile de boalã, dar de cele mai multe ori are o evoluþie ondulantã, perioadele de activitate fiind despãrþite prin perioade de remisiune. Studiile epidemiologice publicate în ultima decadã au modificat falsa credinþã asupra „vindecãrii“ AJ odatã cu intrarea în pubertate. Unul dintre acestea a urmãrit 948 de pacienþi pe o duratã medie de 20,5 ani ºi a arãtat cã 47% din cazuri au avut boalã activã la vîrsta medie de 30 ani, 46% aveau dificultãþi semnificative în activitatea zilnicã, iar 22% au suferit deja o intervenþ ie chirurgicalã (3). Tratamentul precoce ºi suficient de agresiv poate influenþa potenþialul distructiv al AIJ, asigurând o dezvoltare armonioasã ºi un status funcþional normal.
Terapia farmacologicã optimã implicã recunoaº- terea subtipurilor de boalã, care au prognostic ºi rãspuns diferit la tratament (4). Sunt utilizate în tratamentul farmacologic al AIJ antiinflamatoarele nonsteroidiene, glucocorticoizii, medicamentele modificatoare de boalã tradiþionale în clinica adultului (ex. metotrexat, sulfasalazinã etc) sau altele mai recente (ex. leflunomid), inclusiv cele citotoxice (ex. ciclosporinã, azatioprinã etc) ºi medicaþia biologicã.
În cele ce urmeazã vom face o scurtã trecere în revistã a disponibilitãþilor ºi atitudinii terapeutice actuale în faþa acestui complex morbid, redutabil nu atât prin frecvenþã cât mai ales prin consecinþele dezastruoase pe care le poate avea asupra unui oganism în creºtere ºi dezvoltare.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintã prima indicaþie de tratament în toate formele de AIJ ºi, de obicei, unicul tratament în boala cu debut pauciarticular. Administrarea de AINS nu influenþeazã istoria naturalã a bolii (5). Aspirina, ibuprofenul (30-40mg/kg), naproxenul (15-20mg/kg) ºi tolmetinul (15-30mg/kg) sunt aprobate de FDA pentru tratamentul AIJ, în vreme ce altele, precum indometacina (1-2mg/kg corp)* , piroxicamul (0,2-0,3mg/kg, Dupã vârsta de12 ani (1)), diclofenacul (300μg- 1mg/kg, nerecomandat la copiii sub 6 luni (8)), sau inhibitorii selectivi/specifici de COX- 2 (meloxicamul, nimesulidul, celecoxibul*) pot fi utilizate mai ales pe baza experienþei personale (1, 4, 6). Indometacina, de exemplu, s-a dovedit extrem de eficientã pentru controlul febrei recalcitrante din cadrul AIJ cu debut sistemic (7) sau pentru ameliorarea simptomelor din spondiloartropatiile juvenile (4). AINS în monoterapie controleazã simptomele articulare la aproximativ un sfert dintre pacienþii cu AIJ, iar cei mai mulþi dintre aceºtia aparþin grupului cu debut pauciarticular (5). Efectul terapeutic al AINS este evident în medie dupã o lunã (2 pânã la 12 sãptãmâni).
Administrarea aspirinei sau a altor AINS poate determina, mai ales în subtipurile de boalã cu debut sistemic, o complicaþie caracteristicã, cunoscutã sub numele de sindrom de activare macrofagicã sau coagulare intravascularã diseminatã (7). Oricare pacient aflat în tratament cronic cu AINS trebuie monitorizat pentru reacþii adverse renale, hepatice ºi gastrointestinale. Examenul de urinã ºi determinarea nivelului transaminazelor trebuie efectuate la intervale de câte 3-6 luni (5). Existã câteva contraindicaþii, ºi anume: tolmetinul ºi indometacina la pacienþii cu disfuncþie cardiacã, din cauza efectului de hemodiluþie, aspirina la pacienþii cu astm bronºic ºi orice tip de salicilaþi la pacienþii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenazã, infecþii determinate de Influenza sau Varicella, din cauza riscului de asociere cu sindromul Reye (5).
CORTICOSTEROIZII
Glucocorticoizii (GC) pot fi administraþi la copii pe cale sistemicã, intraarticularã sau topicã (intraocular în caz de uveitã anterioarã) (5). Calea sistemicã trebuie rezervatã numai cazurilor care au complicaþii ameninþãtoare de viaþã sau pentru cele care nu au rãspuns satisfãcãtor la alte tipuri de medicaþie (8). Toxicitatea corticoterapiei este importantã ºi include sindromul Cushing, întârzierea/ oprirea creºterii, osteoporoza, necroza asepticã ºi ateroscleroza acceleratã (8). Deoarece bolile infec- þioase, în special varicela, au evoluþie severã la pacienþii aflaþi în tratament cu glucosteroizi, se recomadã mãsuri speciale, cum ar fi imunizarea, administrarea de imunogobuline specifice sau medicaþie antiviralã (5).
Corticoterapia sistemicã este uneori necesarã în AIJ cu debut sistemic sau cu debut/evoluþie poliarticularã.
Deoarece efectele simptomatice ale corticoterapiei sistemice nu sunt susþinute, administrarea pe termen lung trebuie evitatã (3). Dozele mici, sub 0,25mg/kg/24h, pot aduce beneficii substanþiale în subtipurile cu debut poliarticular (9). În AIJ cu debut sistemic se recomandã corticoterapia sistemicã numai în fazele acute de boalã, în special în formele care nu au rãspuns timp de 6-12 sãptãmâni la AINS. Se administreazã doze de 0,5- 1mg/kg/24h ºi/sau pulse-uri intravenoase (metilprednisolon 10-30mg/kg/24h,1-3zile/lunã, în administrare consecutivã sau alternã) (1,8). Utilizarea unor doze mari de corticoizi (metilprednisolon sau hidrocortizon) pe cale intravenoasã este rezervatã complicaþiilor ameninþãtoare de viaþã, cum ar fi pericardita severã, coagularea intravascularã diseminatã determinate de sindromul de activare macrofagicã, ºi în cazurile de uveitã cronicã severã (5).
Utilizarea pulse-urilor are efecte adverse reduse (apariþia necrozei aseptice trebuie totuºi avutã în vedere), permite scãderea dozelor orale de GC ºi trecerea pe un regim de administrare de zi alternantã (10). Orice efort trebuie fãcut pentru a diminua dozele zilnice ºi durata terapiei: dozã sub 0,5mg/ kg/24h ºi duratã sub 6 luni. Asocierea precoce a medicamentelor remisive poate facilita întreruperea corticoterapiei (7).
Administrarea intraarticularã a GC (triamcinolon hexacetonid) minimalizeazã efectele lor adverse ºi este eficientã mai ales în AIJ cu debut pauciarticular, unde induce ameliorãri spectaculoase ºi adesea remisiuni cu duratã mai mare de 6 luni (3, 8). Administrarea intraarticularã pare a diminua riscul apariþiei inegalitãþii membrelor inferioare, dar sunt necesare studii pentru a confirma aceastã supoziþie (8).
MEDICAMENTELE MODIFICATOARE DE BOALÃ
În aproximativ trei sferturi dintre cazurile de AIJ este necesarã asocierea medicaþiei remisive (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) (5). La fel ca ºi în artrita reumatoidã a adultului, existã date care sugereazã cã tratamentul precoce ºi agresiv cu DMARD poate întârzia sau opri apariþia eroziunilor ºi poate creºte probabilitatea de intrare în remisiune (4). Debutul sistemic, evoluþia poliarticularã, afectarea articularã simetricã, prezenþa factorilor reumatoizi, apariþia precoce a eroziunilor reprezintã indicatori de prognostic prost ºi constituie recomandãri pentru utilizare medicaþiei remisive încã din primele 3 luni de la debut (4).
Urmãtoarele concluzii pot fi desprinse din studiile randomizate controlate la copiii cu AIJ:
Metotrexatul este DMARD cu „cea mai bunã presã“ pentru tratamentul AIJ. Studiile necontrolate care au avut ca obiectiv primar sau secundar progresia leziunilor radiologice susþin efectul modificator de boalã al metotrexatului in AIJ (12). Cele dublu-orb, controlate prin placebo, recomandã terapia cu acest medicament în formele cu evoluþie poliarticularã sau cu debut oligoarticular care nu sunt controlate prin AINS, ºi mai puþin în AIJ cu debut sistemic, unde rezultatele tratamentului sunt mai degrabã nesatisfãcãtoare. Mai mult de 60% dintre cazurile de AIJ cu debut articular rãspund la doza standard de metotrexat (0,5 mg/kg/sãptãmânã), în timp ce dozele > 1mg/kg /sãptãmânã (sau > 20mg/sãptãmânã) nu par a avea un efect benefic adiþional (5). Dozele de 10mg/m2/sãptãmânã asigurã metotrexatului o tolerantã satisfãcãtoare, chiar dacã tratamentul dureazã mai mulþi ani (5). Administrarea unicã este mai puþin toxicã decât cea frac- þionatã, suplimentarea de acid folic este recomandatã (2,5-5mg/sãptãmânã), iar întreruperea tratamentului este urmatã de reactivãri în 50% dintre cazuri, motiv pentru care continuarea terapiei cu metotrexat este recomandatã timp de 12-24 de luni de la inducerea remisiunii (13). Toxicitatea hepaticã ºi pulmonarã este rarã la copii, iar oncogenitatea discutabilã (au fost raportate numai 5 cazuri de limfom la copii trataþi cu metotrexat) (12).
Eficacitatea sulfasalazinei în tratamentul AIJ este susþinutã de studiile dublu-orb controlate placebo (3), dar acþiunea sa asupra apariþiei/progresiei eroziunilor osoase nu este documentatã (9).
Medicamentul este recomandat în formele uºoare/ moderate de AIJ cu debut poliarticular (3,14), cele mai bune rezultate fiind raportate însã în spondiloartrite (artrite asociate cu entezite) (15). Sunt utilizate dozele de 50mg/kg/24h, pânã la maximul de 2-2,5g/24h, efectele benefice fiind vizibile de obicei dupã 4-6 sãptãmâni de tratament (5). Deºi reacþiile adverse severe sunt rare (ex. sindromul Stevens-Johnson) (5), aproape o treime dintre pacienþ i întrerup medicaþia din cauza simptomelor digestive (greaþã, vãrsãturi, dureri abdominale) (15). Sulfasalazina este contraindicatã la copiii cu hipersensibilitate la salicilaþi sau medicament, deficienþã de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, anomalii ale testelor hepatice sau citopenie, precum ºi ºi la cei cu AIJ cu debut sistemic. Potenþialul hepato- ºi hematotoxic trebuie monitorizat (5). Etanerceptul este singura terapie biologicã care beneficiazã de studii randomizate controlate ºi, ca atare, aprobatã de FDA pentru tratamentul AIJ, dar efectul asupra progresiei leziunilor radiologice nu a fost studiat. Recomandat în formele de boalã poliarticularã, la pacienþii non-responsivi sau cu intoleranþa la metotrexat ºi în tratamentul uveitei refractare, etanerceptul este bine tolerat, fãrã reacþii adverse majore. Întreruperea tratamentului este urmatã însã de reactivarea bolii. Pentru persoanele la care nu se obþin rezultate semnificative dupã 3 luni de tratament cu dozele standard (0,4mg/kg de douã ori pe sãptãmânã) sunt recomandate alte scheme terapeutice, creºterea dozelor de etanercept fiind ineficientã în asemenea cazuri.
Ciclosporina A este folositã în tratamentul AIJ de peste 10 ani, dar experienþa cu acest medicament nu este susþinutã de studii randomizate controlate, fiind concretizatã doar prin studii retrospective, prospective deschise sau prezentãri de caz. Principala recomandare ar fi AIJ cu manifestãri sistemice persistente ºi/sau corticodependenþa, unde substanþa controleazã manifestãrile sistemice (febra), permite reducerea dozelor sau renunþarea la GC, mai ales în fazele precoce ale bolii (16). Ciclosporina poate fi utilizatã de asemenea în tratamentul uveitei anterioare cronice din AIJ cu debut pauciarticular (16) sau în sindromul de activare macrofagicã (7).
Dozele zilnice pânã la 5mg/kg sunt relativ bine tolerate de copil (16), dar mai mult de jumãtate dintre pacienþi întrerup tratamentul, fie din cauza lipsei de eficienþã, fie din cauza reacþiilor adverse (3).
Deºi experienþa cu leflunomid la copil este limitatã, medicamentul poate reprezenta o alternativã eficientã ºi bine toleratã în AIJ cu debut poliarticular, pentru copiii care nu rãspund la tratamentul cu doze maximale de metotrexat sau au reacþii adverse la metotrexat. Au fost raportate recent rezultatele unui studiu randomizat, controlat, cu leflunomid (10mg/24h, maxim 20mg/24h, fãrã dozã de încãrcare) versus metotrexat (0,5mg/kg/ sãptãmânã pânã la 25mg/sãptãmânã) la pacienþi cu AIJ cu debut poliarticular, care susþin eficienþa acestei substanþe (mai ales a dozelor mari) ºi buna toleranþã a medicamentului la aceastã grupã de pacienþi (3-17ani) (5). Efectul teratogen cunoscut ºi durata lungã de înjumãtãþire a leflunomidului limiteazã însã utilizarea lui la adolescenþi (5).
CONCLUZII
În lumina cunoºtinþelor existente, recomandãrile experþilor contureazã câteva principii de tratament în cazurile de AIJ:
BIBLIOGRAFIE
EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20080801122121173