Boala ficatului gras non- alcoolic - de la identitate clinica, la clarificare  patogenica si perspective terapeutice

01.02.2011, 01:50

1. Definiþie

Noþiunea de boala a ficatului gras non – alcoolic (BFGNA) se refera la spectrul afecþiunilor hepatice care apar in absenta consumului de alcool in cantitati in care ar putea produce injurii hepatice, spectru care este compus din: grade variate de steatoza simpla (ficat gras), steatohepatita non – alcoolica (SHNA) si ciroza hepatica, BGFNA fiind principala cauza a aºa – numitei “ciroze criptogenice”[1].

Steatoza simpla (SS) are semnificaþie benigna, având ca suport histopatologic steatoza macroveziculara. In steatohepatita non – alcoolica mai apar in plus leziuni ca balonizarea hepatocitelor, prezenta hialinului Mallory, inflamaþia parcelara si fibroza. Din punct de vedere histologic, steatohepatita non-alcoolica nu se deosebeºte de cea alcoolica, diferenþierea facandu-se doar pe criterii clinice [2]. Steatohepatita non – alcoolica, descrisa pentru prima data de cãtre Ludwig, poate evolua cãtre ciroza, carcinom hepatocelular si insuficienta hepatica.

Boala  ficatului gras non – alcoolic este strâns asociata cu componentele sindromului metabolic, fiind considerata azi drept componenta hepatica a sindromului metabolic (obezitatea, diabetul zaharat si rezistenta la insulina, hipertensiunea arteriala si dislipidemia). Dupã Seela Ramesh si Arun J Sanyal , criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic sunt:

1.      Obezitatea abdominala  - circumferinþa taliei >102 cm la bãrbat si > 88 cm la femeie;

2.      Hipertrigliceridemia:  trigliceride serice > 250mg/dl;

3.      HDL colesterolul

4.      Hipertensiunea arteriala: TA ≥ 130/85 mm Hg;

5.      glicemia à jeune ≥ 110 mg/dl [2].

2. Epidemiologie

            Boala ficatului gras non – alcoolic , in faza sa incipienta, de steatoza hepatica, este  asimptomatica, adesea cu teste funcþionale hepatice normale. Încãrcarea grasa  a ficatului poate fi evidenþiata ecografic doar când steatoza cuprinde peste 30% din ficat, fiind greu de diagnosticat; deci studiile de prevalenta sunt dificil de realizat. Cu toate acestea se estimeazã ca boala ficatului gras non – alcoolic este cea mai frecventa afecþiune hepatica in tarile dezvoltate din Vestul Europei si Statele Unite (poate atinge 20 – 30 % din populaþie) [1].

            Pentru diagnosticul corect al steatohepatitei non – alcoolice este necesara puncþia biopsie hepatica, adesea greu acceptata de pacienþi, ceea ce face ca studiile de prevalenta sa fie dificile si rare. Se estimeazã ca steatohepatita non – alcoolica se evidenþiazã la 2 – 3% din populaþia generala [1].

            La pacienþii cu obezitate severa (IMC >35 kg/m2), prevalenta bolii  ficatului

 gras non –alcoolic este de 91%, iar cea a steatohepatitei non – alcoolice de 37% [1].

            In ceea ce priveºte asocierea cu componentele sindromului metabolic, boala  ficatului gras non – alcoolic este înalt asociata cu diabetul zaharat  tip II (70% din pacienþii cu diabet zaharat tip II au si boala  ficatului gras non – alcoolic aºa cum arata un studiu Italian). Un alt studiu arata ca, in lipsa diabetului zaharat tip II  BFGNA este strâns asociata cu celelalte componente ale sindromului metabolic; un studiu indica o prevalenta a acestei boli hepatice la 18% din  non - diabeticii cu greutate corporala normala si de 67% din non – diabeticii obezi ce îndeplinesc criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1].

 Creºterea prevalentei diabetului zaharat, a obezitãþii si sindromului metabolic a dus la creºterea prevalentei bolii   ficatului gras non – alcoolic. Având in vedere potenþialul evolutiv al acestei boli cãtre ciroza, carcinom hepatocelular si insuficienta hepatica, pare justificata creºterea frecventei indicaþiilor pentru transplant hepatic datorat ficatului gras non alcoolic. In SUA, 10 – 12% din cazurile de transplant  hepatic se fac pentru insuficienta hepatica cronica datorata cirozei asociate BFGNA, boala putând recidiva pe ficatul transplantat [1].

La copii, s-a constatat o creºtere a incidentei bolii ficatului gras non – alcoolic, paralel cu creºterea incidentei obezitãþii in copilãrie. Astfel, incidenta bolii hepatice este evaluata la 3% din populaþia pediatrica generala si la 53% din populaþia pediatrica obeza [1]. Mai mul decât atât, au fost raportate cazuri de ciroza  in rândul ºcolarilor. Obezitatea la copii înregistreazã o frecventa in creºtere, datorita unei alimentaþii nesãnãtoase. Consecinþele obezitãþii la copii sunt multiple: hiperlipidemia, hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat de tip II, sindromul de apnee in somn, boala degenerativa articulara si disfuncþia renala cronica, la care se poate adãuga BFGNA.  Hiperinsulinemia si rezistenta la insulina sunt principalele mecanisme implicate in patogenia bolii la copii.  [3].

Boala ficatului gras non – alcoolic nu este identica la copil si la adult, deoarece la copil, afectarea hepatica apare in timpul perioadelor active de creºtere, In prima parte a deceniului al VIII –lea al secolului XX, steatohepatita non – alcoolica nu era unanim recunoscuta ca patologie hepatica distincta la adult, dar, detecþia cazurilor de steatohepatita non – alcoolica la copii a constituit un argument in favoarea faptului ca steatohepatita non – alcoolica putea fi considerate o noua boala hepatica [3].

3. Istoria naturala a bolii  ficatului gras non – alcoolic

            Prognosticul pe termen lung al bolii  ficatului gras non – alcoolic este mai favorabil decât al ficatului gras alcoolic [1].   

            Prognosticul bolii ficatului gras non – alcoolic depinde, conform rezultatelor studiului lui Ekstedt si col (2006) [4], ca si rezultatelor altor studii, de stadiul leziunilor hepatice in momentul diagnosticãrii bolii [5].

            Studiul lui Ekstein si col a urmãrit pacienþii cu BFGNA si nivel crescut al transaminazelor pe o perioada de 13 ani . Rezultatele  studiilor amintite au arãtat ca:

- 12 – 40% din pacienþii cu steatoza simpla dezvolta steatohepatita cu fibroza precoce dupã 8 – 13 ani;

- 15% din pacienþii diagnosticaþi in stadiul de steatohepatita  cu fibroza precoce evolueazã spre ciroza si/sau alte semne de decompensare hepatica intr-un interval de 8 – 13 ani ; procentul creste la 25% din pacienþi in cazul in care subiecþii diagnosticaþi prezintã fibroza avansata precirotica.

Un studiu mai recent, indica drept  factori predictivi semnificativi ai progresiei fibrozei doar greutatea corporala si prezenta tracturilor fibroase periportale la biopsie [1].

Studiile care au utilizat analizele univariabile si multivariabile efectuate pe pacienþi la care s-a efectuat o singura biopsie, au evidenþiat ca posibili factori de risc pentru progresia la fibroza vârsta, un indice de masa corporala crescut, un grad crescut de inflamaþie pe biopsie, diabetul, sindromul metabolic si nivelul crescut al transaminazelor [6].

Un studiu al lui Curtis, Argo si col publicat in 2009, si-a propus, pe de o parte, sa analizeze datele studiilor longitudinale privind istoria naturala a progresiei fibrozei  in  BFGNA si, in al doilea rând, sa identifice factorii predictivi pentru progresia spre fibroza avansata. Acest studiu a arãtat ca, vârsta si prezenta  inflamaþiei la biopsia iniþiala sunt factori predictivi independenþi ai progresiei spre fibroza avansata la pacienþii cu SHNA; parametrii tradiþionali (obezitatea, diabetul, hipertensiunea arteriala) nu sunt factori predictivi cu semsemnificatie statistica.  Acest studiu a estimat ca 5 – 10% din pacienþii cu SHNA diagnosticata pe baza primei biopsii au fibroza clinic semnificativa pe aceasta biopsie iniþiala si adiþional 15 – 20% vor progresa la fibroza severa in mai puþin de 10 ani, majoritatea pacienþilor afectaþi având vârsta sub 60 de ani [6]. Deºi este inca neclar daca inflamaþia este o consecinþa a peroxidarii lipidice sau un factor facilitator primar al stresului oxidativ, rezultatele acestei analize indica faptul ca inflamaþia este factorul predictiv cheie al eventualei progresii histologice.

            Studiile au arãtat ca 7% din pacienþii cu ciroza hepatica compensata asociata BFGNA dezvolta carcinom hepatocelular in aproximativ 10 ani, in timp ce 50% din ei necesita transplant hepatic sau decedeazã [7].

             Riscul carcinomului hepatocelular datorat bolii ficatului gras non – alcoolic este compatibil cu cel din ciroza alcoolica sau ciroza asociata infecþiei cronice cu virus hepatitic C[1]. Recent s-a fãcut asocierea dintre carcinomul hepatocelular pe de o parte si indicele de masa corporala mare si tipul II de diabet zaharat , pe de alta parte [8].

4. Susceptibilitatea la boala

            S-a constatat ca majoritatea indivizilor care prezintã obezitate, rezistenta la insulina si sindrom metabolic vor dezvolta steatoza hepatica, in timp ce numai o minoritate din aceºtia vor evolua cãtre steatohepatita, fibroza si ciroza hepatica [1]. Susceptibilitatea la aceasta boala poate fi explicata prin interacþiunea dintre factorii de mediu si factorii genetici.

            Factorii de mediu implicaþi in apariþia BFGNA sunt factori care þin de dieta (dieta bogata in grãsimi saturate si carne dar sãraca in antioxidanþi si omega 3 bogat reprezentaþi in peste) si suprapopularea intestinului subþire cu bacterii.  In cea ce priveºte acest ultim factor de mediu, sunt admise in prezent doua mecanisme prin care bacteriile intestinale pot creste stresul oxidativ hepatic si pot contribui la apariþia leziunilor hepatice: creºterea producþiei endogene de alcool si activarea directa a citokinelor inflamatorii in celulele epiteliale luminale, celulele hepatice non – parenchimatoase (de exemplu macrofage), sau prin intermediul eliberãrii de lipopolizaharide. Fiecare din aceste mecanisme poate afecta bariera funcþionala epiteliala luminala prin lezarea celulelor epiteliale intestinale. Aceasta la rândul ei, promoveazã injuriile hepatice prin creºterea expunerii hepatice la toxinele de provenienþa intestinala, ca etanolul si lipopolizaharidele bacteriene. Atât etanolul cat si lipopolizaharidele activeazã macrofagele hepatice, determinându-le sa elibereze factori hepatotoxici, ca TNF-α, in interiorul microclimatului hepatic [9].

            In ceea ce priveºte aportul de alcool, deºi se admite fara rezerve faptul ca obezitatea creste riscul de ciroza la cei care consuma cantitati mari de alcool, exista dovezi ca bãuturile slab alcoolizate pot avea rol protector împotriva BFGNA si steatohepatitei in special, rol explicat, probabil, prin efectele benefice ale acestor bãuturi asupra sensibilitãþii la insulina [10].

            Referitor la factorii genetici, studiile efectuate pe familii ca si variaþiile interetnice in ceea ce priveºte susceptibilitatea la BFGNA sugereazã faptul ca factorii genetici pot fi importanþi in determinarea riscului la boala.

            In ceea ce priveºte factorul etnic, un studiu al lui Mohanty SR si col a arãtat ca afroamericanii au un grad mai scãzut de steatoza decât albii. In schimb, asiaticii si hispanicii au un grad mai avansat de balonizare si prezenta a corpilor Mallory, in comparaþie cu albii si alte combinaþii interetnice. Rezultatele acestui studiu au evidenþiat un nivel semnificativ mai scãzut al transaminazelor la afroamericanii cu BFGNA, ceea ce concorda cu rezultatele unor studii anterioare. O posibila explicaþie consta in variabilitatea nivelului „normal” al transaminazelor intre  etnii, ca si in nivelul mai redus al inflamaþiei si fibrozei la afroamericanii cu BFGNA. Deoarece s-a afirmat ca nivelul crescut al ALT reflecta prezenta rezistentei la insulina, nivelele mai scãzute ale ALT la afroamericani ar reflecta diferenþa in intensitatea rezistentei la insulina, factor important in patogenia BFGNA, aºa cum se va arata in continuare. Aceasta explicaþie este susþinuta de rezultatele mai multor studii care arata ca hispanicii si asiaticii cu nivel crescut al rezistentei la insulina au de asemenea nivele mai crescute ale ALT [11].

            De altfel, se poate considera ca, polimorfismul uneia sau mai multor gene responsabile de „actorii” implicaþi in mecanismele patogenice ce conduc la apariþia BFGNA poate explica diferenþele etnice in histopatologia si clinica acestei boli. Deºi nu s-a semnalat nici o asociere genetica cu BFGNA in studiile efectuate pe populaþii mari, datele preliminare sugereazã ca polimorfismul genelor care codeazã proteina  de transfer microzomala pentru trigliceride, fosfatidiletanolaminotransferaza, superoxiddismutaza 2, receptorul endotoxinic CD 14, TNF-α, TGF-β si angiotensinogenul poate fi asociat cu un risc crescut de steatohepatita si /sau fibroza [1]. Se spera ca studiile viitoare sa poate identifica genele responsabile de susceptibilitatea crescuta la BFGNA.

5.Patogenia BFGNA

            Obezitatea este declanºata de cãtre dezechilibrul intre aportul de alimente si consumul limitat de energie. Ea poate conduce la rezistenta la insulina la nivel muscular , ceea ce determina eliberarea unor cantitati mari de insulina de cãtre celulele β pancreatice. Aceste cantitati mari de insulina duc la sinteza crescuta de acizi graºi liberi la nivel hepatic, ceea ce conduce la steatoza hepatica si la evoluþia cãtre steatohepatita la unii pacienþi [12].

            Astãzi steatohepatita non – alcoolica poate fi privita ca o disfuncþie a mitocondriilor, organite care deþin funcþii celulare importante:

-  in procesele oxidative celulare : transformarea piruvatului provenit din glicoliza glucozei in citoplasma de cãtre piruvatdehidrogenaza mitocondriala in acetil - coenzima A; intrarea acizilor graºi liberi cu lanþ lung in mitocondrii dependenta critic de activitatea carnitin palmitoil transferazei 1 (CPT 1), enzima a membranei externe mitocondriale a cãrei activitate este inhibata de cãtre malonil coenzima A; descompunerea acizilor graºi liberi intraþi in mitocondrie de cãtre ciclul β oxidativ mitocondrial in subunitati acetil coenzima A, metabolizate sub influenta insulinei mai departe prin ciclul acizilor tricarboxilici.

- in formarea ATP mitocondriile joaca un rol major: oxidarea piruvatului si a acizilor graºi liberi este asociata cu conversia NAD+ si FAD in FADH2, care transfera electronii in lanþul respirator mitocondrial. Fluxul de electroni este cuplat cu extracþia protonilor din matricea mitocondriala in spaþiul intermembranar mitocondrial. Când este nevoie de energie, protonii reintra in matricea mitocondriala prin sinteza de ATP, determinând conversia ADP in ATP.

Funcþia si biogeneza mitocondriala sunt controlate de cãtre gene nucleare. Acest control este exercitat in toate organele, dar in mod particular la nivelul muºchilor, ale cãror necesitaþi energetice variazã marcat cu activitatea fizica. Când necesitatile de ATP celular cresc in timpul exerciþiului prelungit, nivelul ADP –ul creste iar adenilatkinaza transforma doua molecule de ADP intr-o molecula de ATP si una de AMP. Creºterea AMP –ului celular este sesizata de AMP proteinkinaza activata (AMPK), care declanºeazã o creºtere adaptativa a transportului de glucoza la suprafaþa celulei, ceea ce duce la creºterea captãrii de glucoza. AMPK  fosforileaza si inactiveazã acetil - coenzima A carboxilaza, ceea ce conduce la scãderea sintezei de malonil - coenzima A, fapt care previne inhibiþia CPT 1 de cãtre malonil – coenzima A si creste oxidarea grãsimilor [12].

O alta consecinþa a creºterii efortului muscular este creºterea calciului intracelular care activeazã proteinkinaza Ca2+/ calmodulin dependenta (CaMK). CaMK induce expresia coactivatorului 1 al receptorului PPAR γ (PGC -1). PGC-1 induce factorul nuclear respirator 1 si 2, ceea ce duce la creºterea sintezei polipeptidelor ADN nuclear codate ale lanþului respirator si la inducþia transcripþiei mitocondriale a factorului A. In plus, PGC - 1 coactiveaza funcþia de transcripþie a factorului nuclear respirator 1, promotorul factorului A al transcripþiei mitocondriale, ceea ce duce la creºterea transcripþiei si replicãrii ADN –ului mitocondrial. In sfârºit, PGC-1 coopereazã cu PPAR α in activarea transcripþiei genelor nucleare ce codeazã enzimele oxidãrii grãsimilor.

Ca o consecinþa a acþiunilor sale atât asupra genelor nucleare, cat si asupra genelor ADN-ului mitocondrial, PGC-1 creste atât numãrul mitocondriilor cat si capacitatea lor individuala de a oxida si de a genera energie prin fosforilare oxidativa [12].

Wissloff U si col arata ca ºobolanii cu capacitate oxidativa scãzuta dezvolta obezitate si alte trasaturi ale sindromului metabolic [13].

Studiile au arãtat ca funcþia mitocondriala si oxidarea acizilor graºi ar fi deficitare in muºchii scheletici ai pacienþilor obezi, probabil datorita contribuþiei mai multor factori:

- inactivitatea fizica, deoarece excercitiul fizic ar creste PGC-1 si biogeneza mitocondriala in musculatura scheletica;

- polimorfismul PGC-1, anumite genotipuri fiind asociate cu oxidarea scãzuta a grãsimilor;

- lipotoxicitatea exercitata prin acumularea de grãsimi, peroxidarea lipidica si alte efecte lipotoxice;

- imbatranirea organismului, ceea ce ar conduce, dupã Petersen KF si col, la o scãdere cu 40% a activitãþii oxidative si de fosforilare a mitocondriilor musculare, ceea ce ar duce si la creºterea incidentei diabetului zaharat tip II odatã cu vârsta; totodatã, Wang J si col arata ca pe mãsura ce organismul imbatraneste, la nivelul ADN-ului mitocondrial se acumuleazã un numãr mare de mutaþii punctiforme si deletii[12].

Astfel, s-a demonstrat ca funcþia mitocondriala insuficienta contribuie la instalarea rezistentei la insulina la nivel muscular, la pacienþii obezi sau/si (pre)diabetici, primul pas fiind acumularea intramiocelulara de grãsimi [14]. Acest fenomen ar juca un rol major in rezistenta miocitelor la efectele semnalelor intracelulare ale receptorului insulinic [15]. La persoanele cu greutate normala, insulina acþioneazã asupra receptorului insulinic al miocitelor, pentru a declanºa translocarea transportorului glucozei din veziculele de depozit intracelulare in membrana plasmatica  a miocitelor. Expresia crescuta a transportorului glucozei pe membrana plasmatica duce la captarea rapida a glucozei intracelular, limitând creºterea concentraþiei glucozei in sânge si deci, limitând secreþia de insulina de cãtre celulele β pancreatice. La obezi insa, miocitele încãrcate cu grãsime sunt rezistente la efectele semnalizatoare ale insulinei iar translocarea insuficienta a transportorilor glucozei in membrana plasmatica limiteazã captarea glucozei de cãtre miocite. Efecte asemãnãtoare se produc in adipocitele încãrcate cu grãsime.[12].

Rezistenta la insulina este iniþial compensata prin creºterea secreþiei de insulina; insa disfuncþia mitocondriala in celulele β pancreatice poate conduce la epuizarea secreþiei de insulina si astfel se declanºeazã diabetul. Rezistenta la insulina instalata la nivelul miocitelor si adipocitelor tinde sa creascã uºor nivelul glicemiei dupã mese, ceea ce declanºeazã eliberarea prompta a insulinei din celulele β pancreatice. In prima faza a rezistentei la insulina, celulele β pancreatice ale obezilor rãspund normal la creºterea uºoara a glucozei sanguine. Datorita creºterii de 3-4 ori a ratelor secreþiei de insulina bazala si pe 24 de ore, nivelele crescute de insulina plasmatica duc la învingerea rezistentei la insulina in muºchi, si deci la menþinerea in limite normale a nivelului glucozei sanguine. Cu timpul insa, rãspunsul secretor de insulina de la nivelul celulelor β pancreatice devine tardiv si neadecvat (micºorat), astfel nu mai este eliberata suficienta insulina pentru a compensa rezistenta la insulina si se instaleazã intoleranta la glucoza si diabetul zaharat [12]. Explicaþia acestui fenomen ar putea fi data de constatarea ca, in comparaþie cu þesutul pancreatic sãnãtos, in insulele pancreatice izolate de la pacienþii cu diabet zaharat tip II s-a remarcat o creºtere a expresiei proteinei 2 decuplante, o scãdere a potenþialului de membrana mitocondrial, o scãdere a nivelelor ATP si reducerea nivelului secreþiei de insulina ca rãspuns la creºterea glucozei sanguine [16]. Se cunoaºte rolul important al formarii ATP-ului mitocondrial in secreþia de insulina. Obezitatea si rezistenta la insulina sunt asociate cu creºterea nivelului plasmatic al acizilor graºi liberi si cu creºterea formarii celulare de specii reactive de oxigen (SRO). Acizii graºi liberi si SRO induc proteina 2 decuplanta in celulele β pancreatice, iar supraexpresia acestei proteine in membrana mitocondriala interna a celulelor β pancreatice permite reintrarea proteinelor din spaþiul intermembranar mitocondrial in matricea mitocondriala. Acest ultim fenomen descreºte potenþialul de membrana mitocondrial si generarea de ATP si deci secreþia de insulina stimulata de glucoza [12].

Nivelele crescute de glucoza sau de insulina induc lipogeneza hepatica, ceea ce conduce la steatoza hepatica. Pe de o parte, adipocitele încãrcate cu grãsime insulino- rezistente la obezi menþin eliberarea acizilor graºi liberi in circulaþie, in ciuda nivelului crescut de insulina plasmatica, ceea ce duce la creºterea concentraþiei plasmatice a acizilor graºi liberi si la creºterea captãrii acestora de cãtre hepatocit, in ciuda nivelului crescut de acizi graºi liberi hepatici [12].

 Pe de alta parte, nivelele crescute ale glucozei si insulinei plasmatice induse de rezistenta insulinica din miocite cresc sinteza hepatica a acizilor graºi liberi. Astfel, glucoza activeazã o proteina legata de rãspunsul la carbohidraþi cu doua consecinþe; stimularea piruvat kinazei hepatice, ce creste glicoliza glucozei in piruvat, care formeazã acetil coenzima A si apoi malonil coenzima A necesare sintezei de acizi graºi liberi [17].

Insulina stimuleazã si ea puternic lipogeneza hepatica, prin activarea transcriptionala a tuturor enzimelor lipogenice [18]. S-a arãtat ca insulina este capabila sa creascã lipogeneza hepatica chiar si  la pacienþii cu rezistenta insulinica dar cu nivel normal al glucozei [12].

Ficatul încãrcat cu grãsime nu se poate mari nedefinit., deoarece sinteza hepatica crescuta de acizi graºi liberi si captarea crescuta a acestora de cãtre ficat este la un moment dat echilibrata de o eliberare crescuta a lipidelor din ficat. O cale de eliberare a grãsimilor din ficat este secreþia lipoproteinelor cu densitate foarte scãzuta. Studiile arata o creºtere a lipoproteinelor plasmatice cu densitate foarte scãzuta si a trigliceridelor la pacienþii insulinorezistenti [12].

Un alt mecanism de limitare a  excesului acumulãrii grãsimilor in ficat este creºterea oxidãrii acizilor graºi liberi. Aceasta se produce prin inducerea intrãrii acizilor graºi liberi in mitocondrii ca urmare a creºterii concentraþiei acizilor graºi liberi in celula hepatica. Un alt mecanism posibil este apariþia unor schimbãri in expresia CPT -1 si a sensibilitãþii sale la inhibiþia malonil coenzimei A. Mai poate fi implicata in creºterea oxidãrii acizilor graºi liberi proliferarea si mãrirea peroxizomilor hepatici. Un mediator important al acestui ultim proces poate fi considerat PPAR α, a cãrui activare de cãtre acizii graºi liberi cu lanþ lung creste expresia enzimelor implicate in β oxidarea de la nivelul peroxizomilor si mitocondriilor, incluzând CPT -1. [12].

Acest nou echilibru intre acumularea si consumul grãsimilor in ficat este atins cu preþul mãririi poolului hepatic de acizi graºi liberi si trigliceride, ceea ce conduce la steatoza hepatica. Aceasta steatoza hepatica are evoluþie diferita la diferiþi indivizi; poate ramâne ca atare, o încãrcare grasa a ficatului, sau poate dezvolta apoptoza, necroza,  infiltrat inflamator si fibroza [19], ceea ce aduce in atenþie fenomenul de lipotoxicitate. Deºi explicaþiile privind lipotoxicitatea nu sunt complet intelese, lipotoxicitatea poate fi privita prin prisma disfuncþiei mitocondriale, in care pot fi implicate peroxidarea lipidelor, expresia crescuta a TNF α si speciile reactive de oxigen (SRO) [12].

In ficatul gras, formarea speciilor reactive de oxigen este crescuta, la nivel mitocondrial, in citocromul P-450 2E1 microzomal si mitocondrial. Mai mult decât atât, pacienþii cu steatohepatita non-alcoolica au nivele crescute de citocrom P 450 2E1 [20]. Pe de alta parte, s-a constatat o creºtere a sensibilitãþii celulelor Kupffer la endotoxinele bacteriene, ce poate conduce la activarea NAD(P)H si la creºterea formarii SRO [12].

Celulele Kupffer stimulate de endotoxine elibereazã TNF α , care mai poate fi eliberat si de cãtre adipocitele si hepatocitele încãrcate cu grãsime. TNFα acþioneazã pe receptorul sau hepatocitar si declanºeazã permeabilizarea membranelor mitocondriale, cu eliberarea citocromului c din spaþiul intermembranar mitocondrial in citosol, cu blocarea parþiala a fluxului de electroni din complexul III si complexul IV [12].

Un factor important ce lezeazã mitocondriile in steatohepatita non – alcoolica este reprezentat de formarea speciilor reactive de oxigen la acest nivel, creºtere pusa pe seama urmãtoarelor fenomene: creºterea livrãrii de electroni cãtre lanþul respirator in timpul oxidãrii acizilor graºi (St Pierre J si col 2002), sau oxidãrii glucozei (Du XL si col 2000) sau prin blocarea parþiala a fluxului de electroni in interiorul lanþului, de exemplu in mitocondriile depletizate de citocromul c (Kushmareva Y si col, 2002).

Formarea speciilor reactive de electroni mitocondriale declanºeazã mai multe cercuri vicioase. SRO oxideazã lipidele nesaturate din depozitele citoplasmei hepatice si cardiolipina mitocondriilor. Produºii de peroxidare lipidica reactivi inactiveazã citocrom c oxidaza (Chen J si col 2000). SRO si produºii de peroxidare lipidica ataca ADN – ul mitocondrial, producând diferite leziuni oxidative. Bazele ADN oxidate, depletia ADN –ului mitocondrial si mutaþiile posibile ale ADN mitocondrial pot împiedica sinteza polipeptidelor lanþului mitocondrial. Aceste efecte pot bloca mai departe fluxul de electroni in lanþul respirator ceea ce creste suplimentar formarea SRO in mitocondrii si ar putea scãdea importul de enzime reparatoare pentru ADN-ului mitocondrial cu favorizarea apariþiei mutaþiilor punctiforme. SRO pot epuiza unele substanþe antioxidante, ceea ce ar contribui la agravarea leziunilor induse de SRO. [12].

Formarea SRO in mitocondrii contribuie la generarea leziunilor hepatice de steatohepatita, crescând expresia mai multor citokine: TGF β, interleukina – 8, TNF α si Fas- ligand. SRO favorizeazã eliberarea aldehidelor biologic active (malonildialdehida si 4- hidroxinonenal) prin declanºarea peroxidarii lipidelor. Alãturi de citokine, aldehidele sunt responsabile de declanºarea leziunilor de steatohepatita non – alcoolica; apariþia infiltratului inflamator si a corpilor Mallory, favorizarea morþii celulare si a apoptozei, promovarea fibrozei.

            Apariþia carcinomului hepatocelular este de asemenea favorizata, fenomen explicat prin creºterea ratei de proliferare celulare a hepatocitelor, compensator la creºterea apoptozei, in scopul menþinerii masei celulare hepatice. In acelaºi timp, SRO si produºii de peroxidare hepatica afecteazã ADN –ul, cu acumularea, in condiþiile creºterii ratei de proliferare celulara, a mutaþiilor si cu posibilitatea selectãrii unei clone celulare maligne, rezistente la apoptoza.

6. Patologia asociata BFGNA

            Boala  ficatului gras non – alcoolic este asociata cu o serie de alte afecþiuni.

            a. Bolile cardiovasculare

            Exista dovezi ca boala  ficatului gras non-alcoolic ar juca rol in patogeneza bolii aterosclerotice cardiovasculare. Un studiu recent a arãtat ca prevalenta bolii cardiovasculare, cerebrovasculare si periferice vasculare ca si a celei microvasculare (nefropatie sau retinopatie) la pacienþii diabetici este semnificativ mai crescuta la subiecþii care au si BFGNA in comparaþie cu subiecþii fara componente individuale ale sindromului metabolic. Aceasta s-ar putea datora faptului ca ficatul steatozic produce citokine inflamatorii proaterogene si factori procoagulanti [1].

            b.Sindromul de apnee in somn a fost asociat cu bolile cardiovasculare, sindromul metabolic si rezistenta la insulina. Rezistenta la insulina ar fi mecanismul patogenic ce explica asocierea intre sindromul de apnee in somn si steatohepatita  non – alcoolica, deºi leziunile hepatice pot fi explicate si prin hipoxia cronica intermitenta ce apare in sindromul de apnee in somn [1].

            c. Sindromul ovarului polichistic este de asemenea asociat cu BFGNA, numitorul comun in cele doua entitati patologice fiind tot rezistenta la insulina. Cerda si col, raporteazã nivele crescute ale transaminazelor la peste 50% din pacientele cu sindromul ovarului polichistic, sugerând o frecventa crescuta a steatohepatitei non – alcoolice la bolnavele cu acest sindrom [21].

d. Alte tulburãri hormonale asociate cu BFGNA

Rezultatele diferitelor studii au evidenþiat legãtura intre boala ficatului gras non – alcoolic si tulburãri legate de secreþia diferiþilor hormoni. Astfel, dupã Lonardo si col, s-au semnalat asociaþii intre BFGNA si:

            - axul hipotalamo-hipofizar (se constata hipopituitarism, scãderea axei hormon de creºtere – factor 1 de creºtere insulin – like);

- tiroida (asociaþie explicata prin scãderea secreþiei hormonilor tiroidieni);

- pancreas (datorita rezistentei la insulina, scãderii peptidului 1 glucagon – like);

- glandele suprarenale (prin creºterea secreþiei de glucocorticoizi, activarea sistemului renina-angiotensina – aldosteron);

- þesutul adipos (prin scãderea adiponectinei, scãderea leptinei, creºterea proteinei stimulatoare a acilarii);

            - gonadele (asociaþie explicata prin scãderea hormonilor sexuali si a globulinei ce leagã hormonii sexuali).

Aceste asociaþii s-ar datora, pe de o parte, schimbãrilor produse prin aceasta patologie hormonala in homeostazia energetica si glicolipidica, ca si in distribuþia grãsimilor in corp, iar pe de alta parte, faptului ca hormonii au funcþii importante metabolice si imune, astfel putând interveni in procesele inflamatorii, inclusiv cele hepatice. La momentul actual, relaþia intre hormoni si citokine ca si expresia tisulara a adipokinelor  ce ar putea interveni in patogeneza BFGNA nu este suficient investigata [22].

7. Diagnostic clinic

            Boala  ficatului gras  non – alcoolic este asimptomatica sau reprezentata prin simptome nespecifice ca oboseala, somnolenta si disconfort la nivelul hipocondrului drept.

            Adesea boala este diagnosticata când pacientul prezintã deja hepatomegalie sau, când se descoperã teste funcþionale hepatice anormale, cu ocazia controalelor periodice de rutina, investigãrii unor comorbiditati sau monitorizãrii tratamentului cu unele medicamente. Skelly si col arata ca BFGNA este cea mai frecventa cauza de teste hepatice anormale (60 – 90% din cazuri), deºi majoritatea pacienþilor cu aceasta boala (80%) au teste funcþionale hepatice in limite normale, mai mult decât atât, neexistând diferenþe histologice hepatice intre pacienþii cu teste hepatice normale si cei cu teste hepatice anormale [23]. De aceea, BFGNA trebuie suspicionata la toþi pacienþii cu factori de risc pentru aceasta boala (sindrom metabolic, boli cardiovasculare, sindromul apneei in somn, sindromul ovarului polichistic si alte tulburãri hormonale care au fost amintite), excluzând totodatã alte cauze cunoscute ale steatozei hepatice ca alcoolul, intervenþiile chirurgicale ce ar putea produce suprapopularea bacteriana a intestinului, consumul de medicamente ce pot cauza BFGNA (amiodarona, tamoxifen). [1].

8. Diagnostic paraclinic

            In situaþia in care BFGNA nu este avansata, testele funcþionale hepatice sunt normale, sau putem remarca creºteri uºoare ale transaminazelor, fosfatazei alcaline si GGT. Daca fibroza hepatica nu este avansata, raportul ALT/AST este supraunitar.

            .In multe situaþii putem diagnostica o dislipidemie. Hipobetalipoproteinemia indica o cauza rara, familiala, de boala  a ficatului gras non-alcoolic.

            Feritina serica este crescuta la pacienþii cu fibroza avansata. Când hiperferitinemia este acompaniata de creºterea saturaþiei transferinei, se indica genotiparea HFE pentru hemocromatoza [1].

            La unii pacienþi cu BFGNA putem gãsi pozitivi, in titru scãzut, markeri ai hepatitelor autoimune, ca ANA si ASMA. Unii autori asociazã prezenta acestor martori cu boala hepatica mai avansata [24].

            Metodele de explorare imagistica (echografia, tomografia axiala computerizata si rezonanta magnetica nucleara) detecteazã steatoza, daca procesul patologic a cuprins cel puþin 30% din ficat, dar nu poate pune in evidenta existenta steatohepatitei sau fibrozei [1]. Acestea din urma pot fi detectate prin teste neinvazive hepatice (testele serologice – scorul APRI si FibroMaxul si elastografia).

            In ceea ce priveºte importanta biopsiei in diagnosticul si stadializarea BFGNA, aceasta este indicata la pacienþii care au factori de risc pentru fibroza avansata: vârsta peste 45 de ani, IMC>30 kg/m2, diabet zaharat tip II sau hiperglicemie à jeune, sindrom de apnee in domn, sindromul ovarului polichistic sau alte tulburãri endocrine asociate cu BFGNA, raportul AST/ALT>1, hiperferitinemie si autoanticorpi pozitivi [1].

            Stadializarea bolii este importanta pentru stabilirea prognosticului si a conduitei terapeutice. Ramâne de vãzut in ce mãsura rezultatele testelor non – invazive se coreleazã cu rezultatele biopsiei hepatice in ceea ce priveºte aprecierea fibrozei si a stadiului bolii; rezultatele studiilor efectuate pana in prezent sunt încurajatoare.

9. Tratamentul BFGNA

            In lipsa trialurilor randomizate pe ale cãror rezultate sa se bazeze recomandãrile terapeutice pentru BFGNA, data fiind asocierile patogenice ale acestei boli, strategiile terapeutice actuale sunt direcþionate spre reducerea riscului afecþiunilor cardiovasculare, cu efecte benefice si asupra bolii de ficat.

            Introducerea terapiei adresate BFGNA are la baza înþelegerea mecanismelor patogenice ale bolii si þinteºte reducerea rezistentei la insulina, reducerea nivelului acizilor graºi liberi hepatici si a stresului oxidativ mediat de citokine, pe influenþarea raportului intre efectele  proinflamatorii si profibrotice, pe de o parte si efectele antifibrotice, pe de alta parte, ale adipokinelor eliberate din þesutul adipos [25].

            Terapia utilizata pentru BFGNA poate fi divizata in:

-          terapie adresata componentelor sindromului metabolic, cu efecte potenþial benefice asupra ficatului;

            - terapie adresata direct ficatului [1].

1. Terapia adresata componentelor sindromului metabolic

a. Tratamentul obezitãþii

            Metodele non - farmacologice de scãdere a greutãþii sunt scãderea greutãþii corporale si exerciþiul fizic.

            Scãderea greutãþii influenþeazã favorabil mecanismele implicate in apariþia leziunilor hepatice, mecanisme care vizeazã rezistenta la insulina, aportul de acizi graºi liberi hepatici si adipokinele proinflamatorii.

            Dieta si efortul fizic sunt obigatorii pentru scãderea greutãþii corporale. Exista studii care au evidenþiat scãderea nivelului ALT si ameliorarea steatozei sub influenta dietei, dar avem puþine dovezi in favoarea reducerii necroinflamatiei si fibrozei doar prin dieta. Astfel, Harrison si col, arata, in 2007, ca aceºti ultimi parametri histologici s-au imbunatatit sub influenta dietei [1].

            Dieta se bazeazã pe restricþie calorica,fara modificãri semnificative ale componentelor specifice ale alimentaþiei, in ciuda faptului ca este cunoscut faptul ca dieta bogata in grãsimi saturate, bãuturi uºoare, carne, dar sãraca in peste (care conþine omega 3), poate favoriza BFGNA si SHNA.

            Exerciþiul fizic are rol in scãderea greutãþii corporale si in ameliorarea rezistentei la insulina.

            Se recomanda ca dieta sa fie însoþita de exerciþiul fizic, pentru atingerea scopului metabolic propus; de altfel, singurul studiu controlat de scãdere a greutãþii corporale ce duce la ameliorarea histologica (a steatozei hepatice), prevede asocierea restricþiei calorice cu exerciþiul fizic  [26].

            Tratamentul farmacologic al obezitãþii vizeazã folosirea unor medicamente ce ar avea rol benefic asupra parametrilor metabolici. Astfel, s-au folosit:

            - orsilatul, un inhibitor de lipaza intestinala; exista studii care au evidenþiat imbunatatirea histologiei hepatice la pacienþii cu steatohepatita non- alcoolica, deºi, acest efect favorabil ar putea fi pus mai degrabã pe seama scãderii greutãþii corporale decât pe influenta directa asupra leziunilor hepatice (Harrison si col, 2004) [1].

            - rimonabantul, un antagonist al receptorului canabinoid 1  ar reduce greutatea corporala si circumferinþa taliei, odatã cu ameliorarea uºoara a rezistentei la insulina si a altor parametri metabolici. Inca nu s-au studiat efectele acestui antagonist asupra ficatului uman in BFGNA, dar, studiile pe animale cu rimonabant au evidenþiat ca blocarea receptorului canabinoid 1 ar avea efecte antisteatozice si antifibrotice[27].

            Chirurgia bariatrica, in speþa by passul gastric si chirurgia de bandare gastrica, ar avea, conform rezultatelor studiilor lui Dixon si col (2004), un efect benefic asupra parametrilor metabolici, a steatozei hepatice; unele studii  au arãtat chiar si o amelioare a necroinflamatiei hepatice si fibrozei.[28].

            Un studiu recent, publicat in 2009 si aparþinând lui Moschen si col, arata ca scãderea ponderala indusa de chirurgia bariatrica (bandarea gastrica) scade rezistenta la insulina, amelioreazã testele funcþionale hepatice si histologia hepatica. Astfel, studiile de imunohistochimie hepatica efectuate cu ocazia biopsiilor ce au urmat chirurgiei bariatrice, au arãtat o creºtere a coloraþiei pentru adiponectina, nici un efect asupra reactivitãþii pentru rezistina/leptina si o scãdere a imunoreactivitatii factorului de creºtere a celulelor pre–β (PBEF)/nampt/visfatin, in condiþiile in care se cunosc efectele opuse ale acestor adipocitokine (antiinflamatorii ale adiponectinei si cele proinflanamatorii exercitate de cãtre leptina, , rezistina si PBEF/nampt/visfatin).[29].

b. Diabetul zaharat tip II si rezistenta la insulina

            Studiile pe animale au demonstrat ca insulina este o cauza directa a steatozei si fibrozei, ceea ce sugereazã, chiar in lipsa unor studii efectuate la oamenii cu diabet si   BFGNA, ca insulina si derivaþii de sulfoniluree, ca agenþi insulinosensibilizanti, trebuie evitate la pacienþii cu BFGNA. Un studiu recent efectuat la pacienþii diabetici a arãtat ca dozele mari de insulina administrate pe termen lung duc la scãderea nivelului transaminazelor hepatice si steatozei (fara a aprecia si influenta asupra fibrozei), fenomene datorate probabil scãderii nivelului glicemiei si a lipolizei þesutului adipos sub influenta insulinei [1].

            In ceea ce priveºte metforminul, exista un studiu controlat si randomizat care gãseºte ca, la pacienþii non-diabetici cu BFGNA trataþi cu aceasta substanþa in doza de 2g/zi, pe o perioada de 12 luni, se constata o rata crescuta de normalizare a transaminazelor si o scãdere semnificativa a steatozei hepatice, necroinflamatiei si fibrozei, in comparaþie cu rezultatele obþinute la pacienþii trataþi doar cu vitamina E sau supuºi doar masurilor ce au dus la scãderea greutãþii corporale. Limitele acestui studiu constau in numãrul mic de pacienþi la care s-a efecuat a II-a biopsie, dupã tratament. [30]

            Tiazolidindionele acþioneazã ca antagonist al receptorului PPAR γ , imbunatatind sensibilitatea la insulina. Aceasta s-ar explica, prin efectele antisteatozice ale acestor substanþe la nivelul ficatului si al muºchilor. Efectele antisteatozice la acest nivel s-ar datora creºterii secreþiei de adipokine antiinflamatorii si antifibrotice si de adiponectina la nivelul adipocitelor.

            Un studiu recent al lui Da Silva Morais si col publicat in 2009 arata ca pioglitazona reduce steatohepatita indusa de dieta deficitara in colina si metionina, efect ce depinde de suprareglarea adiponectinei, aparent neimplicând activarea AMPK sau a PPAR α. In realizarea acestui efect, ar interveni inhibiþia SREBP-1c (proteina 1c  legata de  elementul reglator al sterolilor) si represia dependenta a lipogenezei, mecanismul prin care pioglitazona si adiponectina controleazã SREBP-1c si inflamaþia nefiind complet elucidate [31].

            Exista studii cu pioglitazona si rosiglitazona care arata ca aceste substanþe imbunatatesc sensibilitatea la insulina, testele funcþionale hepatice si histologia hepatica (se constata o ameliorare a steatozei si necroinflamatiei si doar o scãdere nesemnificativa a fibrozei hepatice). Un inconvenient al acestor substanþe consta in creºterea incidentei insuficientei cardiace (atât in cazul pioglitazonei cat si in cazul rosiglitazonei) si a infarctului acut de miocard (riscul pentru infarctul de miocard, cat si pentru stroke, fiind mai scãzut pentru pioglitazona, ceea ce permite tratamentul pe termen lung cu aceasta substanþa, ,necesar , deoarece stoparea lui ar duce la agravarea steatozei si a inflamaþiei hepatice, conform unui studiu al lui Lutchman si col) [1].

c. Dislipidemia

            S-a constatat ca hipertrigliceridemia se intalneste la 20-80% din pacienþii cu BFGNA, ceea ce face acceptabila utilizarea fenofibratilor la aceºti pacienþi.

Fenofibratii sunt agonisti ai receptorului PPAR α, factor care supraregleaza transcripþia genelor care codeazã proteinele despre care se crede ca ar reduce acizii graºi liberi hepatici; de aici rolul lor in reducerea inflamaþiei hepatice [1].

            Cu toata aceasta documentare, singurul studiu controlat efectuat la pacienþii cu steatohepatita non-alcoolica care au fost trataþi cu clofibrat pe o perioada de un an, nu a evidenþiat ameliorãri biochimice si histologice hepatice [32].

            In ceea ce priveºte statinele, ca inhibitori de HMG Co A reductaza, ele se prescriu pentru pacienþii cu diabet zaharat tip II si cu risc cardiovascular înalt, folosirea lor cu indicaþie speciala in tratamentul BFGNA fiind mai puþin susþinuta teoretic. Pe de alta parte, concepþiile potrivit cãrora statinele ar induce hepatotoxicitate idiosincrazica sau ar creste frecventa steatozei hepatice sau a hipertransaminazemiei, sunt contrazise de un studiu al lui Browning si col, publicat in 2006 [1].

d. Hipertensiunea arteriala

            Deºi dispunem de un arsenal terapeutic impresionant antihipertensiv, nu exista nici un trial controlat si randomizat care sa cerceteze efectul diferiþilor agenþi farmacologici antihipertensivi asupra ficatului la bolnavii cu BFGNA.

            Exista totuºi dovezi, provenite din studii pe modele animale cu fibroza hepatica si steatohepatita non –alcoolica (Yokohama S si col 2004 ; Hirose si col. 2007), care arata ca terapia adresata sistemului renina-angiotensina si α blocanþii ar avea un efect benefic asupra ficatului [1].

            Blocanþii receptorilor angiotensinei II au arãtat o scãdere a nivelului seric al  markerilor fibrozei la pacienþii cu steatohepatita. Blocanþii receptorilor angiotensinei II ce au efecte de creºtere a sensibilitãþii la insulina ar putea fi folosiþi in tratamentul SHNA. [32].

2. Terapia adresata ficatului

            Odatã cu înþelegerea patogeniei BFGNA, s-au efectuat studii cu medicamente ce acþioneazã pe ficat, si nu pe componentele sindromului metabolic. Astfel au fost luate in discuþie: antioxidanþii (vitamina E, silimarina, vitamina C, probucolul, betaina, N-acetil cisteina, depletia de fier prin venesecþie), agenþii farmacologici cu acþiune anticitokine (pentoxifilina, adiponectina), agenþii hepatoprotectori (betaina, s-adenosil metionina, acidul ursodeoxicolic) .

a. Agenþii antioxidanþi si medicaþia hepatoprotectoare

            Au fost efectuate mai multe studii care au evidenþiat efectul benefic al unor agenþi farmacologici asupra ficatului in BFGNA, datorita proprietatilor lor antioxidante.

            Substanþele antioxidante recomandate iniþial in tratamentul BGFNA, au fost silimarina, vitamina E si vitamina C [2]. Ulterior acestei liste li s-au adãugat probucolul (Merrat si col. 2003), betaina si N-acetilcisteina (Abdelmalek 2001), ca si depletia in fier prin venesecþie (Falchini F si col, 2002).

            In ceea ce priveºte vitamina E (α –tocoferol), antioxidant activ in special împotriva stresului oxidativ exercitat asupra fosfolipidelor membranelor, s-a demonstrat iniþial ca ea ar ameliora nivelul enzimelor hepatice la copii [33]. Un studiu de faza a II-a al lui Vajro P si col, la copii la care s-au efectuat si biopsii hepatice a arãtat o ameliorare a steatozei hepatice dar nu si a celorlalte modificãri histopatologice care apar in SHNA [2]. Un alt trial efectuat de Harrison si col in 2003  pe pacienþi trataþi cu combinaþia intre vitamina E si vitamina A nu a gãsit o imbunatatire semnificativa  a scorului fibrozei in comparaþie cu lotul placebo [1].

            Betaina este necesara pentru sinteza s- adenosil metioninei, un donor important de grupãri metil si precursor al glutationului, acesta având efecte antioxidante importante intracelulare. Un studiu mic de faza I-II al lui Barak AJ a demonstrat o imbunatatire a histologiei hepatice [2].

            N-acetil cisteina este un alt precursor al glutationului, care a demonstrat o imbunatatire a testelor funcþionale hepatice atunci când a fost administrat la 11 pacienþi cu steatohepatita non-alcoolica pentru o perioada de 3 luni [35].

            Acidul ursodeoxycolic (UDCA) este folosit cu succes in tratamentul hepatopatiilor colestatice. Crescând proporþia de UDCA in pool-ul acizilor biliari, se poate aprecia ca UDCA ar scãdea hepatotoxicitatea exercitata de acizii biliari hidrofobici acumulaþi in ficatul afectat [2] si ar reduce stresul asupra reticulului endoplasmic [1]. Pana acum insa, s-a efectuat un singur trial randomizat si controlat la pacienþii cu SHNA, trataþi cu UDCA in doza de 13-15 mg/kgc, timp de doi ani, la care insa nu s-a constatat nici o ameliorare histologica semnificativa [34].  Este posibil ca la acest rezultat nefavorabil sa contribuie si faptul ca in lotul placebo s-a obþinut o rata mare de ameliorãri spontane a steatozei; de asemenea e posibil ca doza de UDCA folosita sa fi fost prea mica [2]. Dufour J si col gãsesc efecte mai încurajatore când UDCA este folosit in combinaþie cu vitamina E [1].

b. Agenþii anticitokine

            Terapiile cu substanþe anti – TNF α au fost folosite pe modele animale cu SHNA. Astfel,  doua studii pilot au arãtat un efect benefic al pentoxifilinei asupra nivelului transaminazelor (Adams LA si col, 2004) si a histologiei hepatice (Satapathy S si col 2007) [1].

            Se ºtie ca citokinele antiinflamatorii au un rol important atât in patologia hepatica, cat si in rezistenta la insulina si obezitate; de aceea se spera ca citokinele si moleculele lor reglatorii vor juca un rol important in tratamentul BFGNA si diabetul zaharat tip II.

c. Transplantul hepatic

            Transplantul hepatic este rezervat pacienþilor cu progresie spre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular. Recurenta bolii pe ficatul transplantat este posibila daca nu au fost inlaturati factorii care au iniþiat injuria hepatica: prezenta rezistentei la insulina sau diabetul zaharat tip II, creºterea in greutate posttransplant, doza mare de corticoizi administrate [1].

10. Concluzii

            Boala grasa a ficatului non-alcoolic cuprinde un spectru larg de afectare hepatica, asociat cu componentele sindromului metabolic.

            Diagnosticul corect si complet al bolii ar trebui sa includã si biopsia hepatica pentru aprecierea stadiului si a prognosticului bolii, ca si pentru stabilirea unei conduite terapeutice optime.

            Mijloacele terapeutice folosite actualmente sunt mai mult adresate sindromului metabolic. Înþelegerea mai profunda a patogeniei bolii oferã speranþe pentru descoperirea unor terapii eficiente adresate direct ficatului.

            Transplantul hepatic ramâne soluþia ultima in cazul formelor evolutive, cãtre ciroza si carcinom hepatocelular, dar recurenta bolii pe ficatul transplantat implica controlul factorilor ce au iniþiat boala hepatica.

Bibliografie

1. De Alwis NMW, Day CP: Non-alcoholic fatty liver disease. The mist gradually clears. J of Hepatology 2008;48 Suppl 1:S104-S112.

2. Ramesh S, Sanyal A: Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J of Hepatology 2005 Supple 1; 42:S2-S12.

3.Roberts AE: Pediatric non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). A „growing” problem. J of Hepatology 2007;46:1133-1142.

4. Ekstedt M, Frazen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G et al: Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-873.

5. Day CP: Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis. Gastroenterology 2005;129:379-378.

6.Argo KC, Northup PG, Abdullah MS, Al-Osaimi, Caldwell SH: Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis, 2009;51:371-379.

7.Sanyal AJ, Bamas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT si col: Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis C. Hepatology 2006;43: 682-689.

8.Nair S, Mason A, Eason J, Loss G, Perillo R: Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis? Hepatology 2002;36:150-155.

9. Solga S, Diehl AM: non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interaction and possible role for probiotics. J of Hepatology 2003;38:681-687.

10. Suzuki A, Angulo P, St Sauver J, Muto D, Okada T, Lindor K: Light to moderate alcohol consumption is associated with lower frequency of hypertransaminasemia. Am J Gastroenterology 2007;102:1912-1919.

11. Mohanty SR, Troy TN, Dezheng Huo, Bridget L, O’Brien Jensen DM, Hart J: influence of ethnicity on histological differences in non-alcoholic liver disease 2009;50:797-804.

12. Pessayre D, Fromenty B: NASH: a mitochondrial disease. J of Hepatology 2005; 42: 928-940.

13.Wisloff U, Najjar SM, Ellingsen O, Haram PM, Swoap S, Al- Share Q et al:Cardiovascular risk factors emerge after artificial selection for low aerobic capacity. Science 2005;307: 418-420.

14. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;350:664-671.

15. Perseghin G, Scifo P, De Cobelli F, Pagliato E, Battezati A, et al Intramyocellular triglyceride content is a determinant of in vivo insulin resistance in human. A1 H-13 C nuclear magnetic resonance spectroscopy assesment in offspring of type 2 diabetic parents. Diabetes 1999;48:1600-1606.

16. Anello M, Lupi R, Spampinato D, Piro S, Masini M, Boggi U et al. Functional and morphological alterations of mitochondria in pancreatic beta cells from type 2 diabetic patients. Diabetologie 2005;38:282-289.

17.Yamashita H, Takenoshita M, Sakurai M, Bruick RK, Henzel WJ, Shillinglaw W et al. A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001;98:9116-9121.

18. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J. Clin. Invest. 2004;114:147-152.

19. Clark JM, Brancati L, Diehl AM: Non-alcoholic fatty liver disease.Gastroenterology 2002;122:1649-1657.

20. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C. Hepatic cytocrome P450 2E1 is increased in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology, 1998;27:128-133.

21. Cerda C, Perez-Ayuso RM, Riquelme A, Soza A, Vilaseca P, Sir-Peterman T, Espinoza M, Pizarro M, Solis N, Miguel MF, Arrese M: Non-alcoholic fatty liver disease in women with policystic ovary syndrom. J of Hepatology 2007;47: 412-417.

22. Lonardo A, Carani C, Carulli N, Loria P: Endocrine NAFLD a homocentric perspective of non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis 2006;44: 1196-1207.

23. Mofrad P, Contons MJ,  Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA et al: Clinical land histological spectrum of non-alcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286- 1292.

24. Adams LA, Lindor KD, Angulo P: The prevalence of auto-antibodies and autoimmune hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2004; 90:1316-1320.

25. Day CP: From fat to inflammation 2006. Gastoenterology 2006; 130: 207-210.

26. Ueno T, Sugawara S, Sujak K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S et al: Therapeutic effects of diet and exercise in obese patients with fatty liver. J. Hepatol. 1997; 27: 103-110.

27. Van Gaal LF, Rissaner S, Rio-Europe Study Group: Effects of the cannabinoid – receptor bloker rimonabant on weight in overweight patients: 1-year experience from the Rio – Europe study. Lancet 2005; 46: 122-129.

28. Dixon J, Bhathal P, Hughes N, O’Brien P: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: 1647-1654.

29. Moschen AR, Molnar C, Wolf AM,  Weiss IG, Kaser S, Ebenbichler C, Stadlmann S, Moser P, Tilg H: Effects of body Weight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokine expression . J. of Hepatology 2009; 51: 765-777.

30. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova M et al: A randomised controlled trial of metformin versus vitamin E on prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol 2005; 292: E829-E835.

31. Da Silva Morais A, Lebrun V, Abarca- Quinones J, Bichard S, Hue L, Guigas B, Viollet B, Leclercq IA : Prevention of adiponectin- dependent inhibition of SREBPP-1c and inflammation: J> of Hepatology 2009;50: 489-500.

31. Laurin J, Lindor K, Ciprin J, Gossard A, Gores Gj, Ludwig J et al: Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcoholic induced steatohepatitis; a pilot study.. Hepatology 1996;23 :1464 – 1467.

32. Ichikava Y: Comparative effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome. Intern.  Med. 2007;46: 1331-1336.

Comentarii (0)

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20110222165026409