Bolile de colagen-vasculare si sarcina

01.02.2011, 01:54

Dr. Viorica Criºan, doctor în medicinã, medic primar reumatologie, Departamentul de Reumatologie, Spitalul Clinic Municipal Timiºoara

Prof. Dr. Ioan Romoºan, doctor în medicinã, medic primar medicinã internã ºi nefrologie, Clinica Medicalã IV, UMF „Victor Babeº” Timiºoara

Pânã în ultimele decenii, femeile cu boli de colagen-vasculare erau sfãtuite sã evite o eventualã sarcinã, riscurile materno-fetale fiind considerate a fi extrem de ridicate. Datoritã noii abordãri terapeutice, care realizeazã un mai bun control al acestor afecþiuni, precum ºi monitorizãrii complexe materno-fetale, în prezent, sarcina este permisã ºi la aceastã grupã de paciente. Dar aceste sarcini sunt considerate a avea un risc deosebit de crescut. Pentru obþinerea unor rezultate favorabile, este necesarã îndeplinirea unor condiþii: afecþiunea reumatologicã sã fie în remisiune de minim 6 luni, dozele de imunosupresoare care menþin remisiunea sã fie minime ºi sã nu existe insuficienþe majore de organ (1, 2).

Fertilitatea pacientelor cu boli de colagen-vasculare poate fi influenþatã atât de afecþiunea propriu-zisã, cât ºi de medicaþia administratã.

Astfel, boala activã, dozele mari de corticoizi, ciclofosfamida, boala renalã cronicã avansatã în lupusul eritematos sistemic (LES) ºi vasculitele sistemice pot duce la scãderea fertilitãþii (3). Riscul insuficienþei ovariene secundare terapiei cu ciclofosfamidã este dependent de calea de administrare, vârsta femeii la începerea terapiei ºi doza cumulativã a medicamentului. Vârsta pacientelor mai micã de 26 ani se asociazã cu un risc mai redus de insuficienþã ovarianã prematurã comparativ cu cele peste aceastã vârstã. De asemenea, dozele cumulative de peste 10 g determinã insuficienþã ovarianã (1, 3). Utilizarea gonadotropin-releasing hormone (Gn-RH) reduce acest risc la 5%, comparativ cu 30% la femeile care nu au beneficiat de Gn-RH (4).

Sindromul antifosfolipidic se asociazã cu avorturi recurente, precum ºi cu tromboze ale vaselor ovariene (5, 6). Inducerea ovulaþiei ºi fertilizarea in vitro la femeile cu LES, respectiv sindrom antifosfolipidic determinã creºterea riscului materno-fetal (pusee evolutive severe în lupus, episoade trombotice recurente în sindromul antrifosfolipidic) (1).

Celelalte afecþiuni inflamatorii reumatismale (poliartritã reumatoidã, sclerodermie, polimiozitã/dermatomiozitã nu au impact direct asupra fertilitãþii (7, 8).

Deoarece succesul sarcinii depinde ºi de gradul de activitate a bolii în momentul concepþiei, se recomandã temporizarea sarcinii pânã la instalarea ºi menþinerea remisiunii timp de minim 6 luni, optim 12 luni (în special în LES ºi vasculitele sistemice). Mijloacele mecanice ºi progesteronul determinã o contracepþie eficientã, lipsitã de riscuri. Estrogenii pot determina pusee evolutive în LES, respectiv fenomene trombotice, fiind contraindicaþi. Medicaþia contraceptivã combinatã (progesteron cu doze reduse de estrogeni) se utilizeazã fãrã restricþii doar în cazul formelor uºoare de LES, fãrã risc tromboembolic. Dispozitivele intrauterine sunt contraindicate, datoritã riscului crescut de infecþii (5, 7).

Lupusul eritematos sistemic ºi sarcina

Lupusul eritematos sistemic ºi sarcina se influenþeazã reciproc. Astfel, LES are impact asupra evoluþiei ºi rezultatelor sarcinii (existând risc de avort spontan, moarte fetalã, prematuritate, întârziere de creºtere ºi dezvoltare intrauterinã), dar ºi sarcina influenþeazã evoluþia bolii lupice, în special dacã este prezentã nefropatia lupicã (2, 9).

Cele mai multe studii evidenþiazã cã riscul de apariþie a unor pusee evolutive ale LES este minim, în cazul în care concepþia are loc atunci când boala este în remisiune de cel puþin 6 luni. Chiar dacã au apãrut recãderi, acestea au fost uºoare, cu rãspuns favorabil la doze mici de corticoizi ºi azatioprinã. Pe de altã parte, boala activã în momentul concepþiei a determinat apariþia unor pusee evolutive severe, cu impact negativ asupra produsului de concepþie (9, 10, 11, 12).

Cercetarea activitãþii LES în sarcinã se realizeazã cu: indexul activitãþii bolii lupice în sarcinã (lupus activity index in pregnancy, LAI-P) (13) ºi versiunea BILAG-2004, pentru utilizare în timpul graviditãþii (14).

Pacientele cu LES pot da naºtere la feþi vii în 80% din cazuri, dar existã întotdeauna risc de prematuritate, întârziere de creºtere ºi dezvoltare intrauterinã, avort spontan. Factorii responsabili pentru acestea sunt: lupusul activ în momentul concepþiei, sindromul nefrotic, hipertensiunea arterialã secundarã.

Sarcina este contraindicatã în numeroase situaþii. Pacientele cu boalã activã în ultimele 6 luni vor amâna sarcina pentru cel puþin 1 an, pe când cazurile nou diagnosticate, cu cel puþin 2 ani. Nefropatia lupicã activã, boala renalã cronicã avansatã, hipertensiunea arterialã moderatã ºi severã, hipertensiunea pulmonarã, afectarea neurologicã impun evitarea sarcinii. În cazul nefropatiei lupice active, sarcina poate fi permisã numai dupã ce boala renalã intrã în remisiune, iar funcþia renalã este prezervatã (3, 10, 12, 15, 16).

Înainte de concepþie, pacientele vor fi supuse unui examen fizic complet ºi unor explorãri paraclinice complexe (hematologice, biochimice, imunologice, imagistice) (tabel nr. 1). Monitorizarea pacientelor va continua pe tot parcursul sarcinii, precum ºi în primele 6 luni postpartum.

Tab. nr. 1 Monitorizarea paraclinicã a gravidelor cu LES

Corticoterapia este utilizatã pentru menþinerea remisiunii, respectiv controlul bolii active. Utilizarea prednisonului în doze mai mici de 20 mg/24 ore nu se însoþeºte de supresie suprarenalianã. Este foarte important a se utiliza doza minimã de cortizon care menþine remisiunea. În doze mai mari de 10 mg/24 ore, corticoterapia creºte riscul apariþiei hipertensiunii arteriale gestaþionale, preeclampsiei, diabetului gestaþional, infecþiilor. Puseele evolutive severe necesitã puls-terapie cu metilprednisolon. Alte medicamente care pot fi utilizate în sarcina bolnavelor cu LES sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene, azatioprina, eventual hidroxoclorochina, iar în timpul alãptãrii doar prednisonul (15, 17).

Incidenþa preeclampsiei la gravidele cu LES este cuprinsã între 10 ºi 38% (10). Este foarte importantã diferenþierea preeclampsiei de un puseu de acutizare a nefropatiei lupice, deoarece conduita terapeuticã este diferitã (tabel nr. 2).

Tab. nr. 2 Diagnostic diferenþial preeclampsie vs. nefropatie lupicã

Lupusul neonatal este cea mai severã complicaþie fetalã, acesta apãrând la gravidele cu anticorpi anti Ro/SSA ºi/sau anti La/SSB prezenþi. Monitorizarea cordului fetal este obligatorie, în special între sãptãmânile 16 ºi 20, în vederea depistãrii blocului atrioventricular complet. Dupã sãptãmâna a 28-a, fãtul va fi supus sãptãmânal testelor non-stress ºi ultrasonografiei, inclusiv explorarea Doppler a arterelor ombilicale. Modificãrile patologice ale acestor teste impun întreruperea cursului sarcinii. Prezenþa bradicardiei fetale necesitã administrarea dexametazonei. Aceasta poate reversa blocul atrioventricular de gradul I sau II, dar nu ºi pe cel complet (1).

Sindromul antifosfolipidic ºi sarcina

Prezenþa anticorpilor antifosfolipidici ºi/sau a anticoagulantului lupic creºte riscul avortului spontan, întârzierii creºterii ºi dezvoltãrii intrauterine, prematuritãþii, preeclampsiei, trombocitopeniei neonatale. Morbiditatea ºi mortalitatea materno-fetale asociate sindromului antifosfolipidic sunt legate de tromboza circulaþiei uteroplacentare, generând deficitul funcþiei placentare (7).

Gravidele normale prezintã un status protrombotic, care persistã ºi în primele 6 sãptãmâni postpartum. Prezenþa sindromului antifosfolipidic augmenteazã trombofilia, crescând incidenþa fenomenelor tromboembolice atât arteriale, cât ºi venoase (15).

Rezultate favorabile materno-fetale s-au înregistrat prin administrarea unor doze reduse de aspirinã pe tot parcursul sarcinii la femei asimptomatice, fãrã antecedente obstetricale, dar cu titrul anticorpilor foarte înalt (18). Prezenþa antecedentelor tromboembolice impune utilizarea aspirinei asociatã cu heparina (în doze profilactice). Anticoagularea va fi continuatã timp de 6 sãptãmâni postpartum (19). Heparinoterapia de lungã duratã determinã osteoporozã, în special dacã pacientele primesc ºi tratament corticoterapic. De aceea, suplimentarea cu 1500 mg calciu/24 ore este necesarã (7).

Alte manifestãri ale sindromului antifosfolipidic în sarcinã sunt reprezentate de: preeclampsie ºi trombocitopenie. Preeclampsia este recurentã printre gravidele cu aceastã afecþiune, existând totodatã o incidenþã crescutã a sindromului HELLP. Trombocitopenia determinatã de sindromul antifosfolipidic este agravatã de utilizarea heparinei. Riscul este redus prin utilizarea heparinelor cu greutate molecularã micã. Cazurile severe beneficiazã de corticoterapie (20).

Vasculitele sistemice ºi sarcina

Dacã sarcina survine în perioada de remisiune ºi în absenþa unor insuficienþe de organ, complicaþiile materno-fetale sunt minime. Riscul materno-fetal este foarte crescut în vasculitele nou diagnosticate, active, precum ºi în cele insuficient controlate terapeutic (15).

Poliarterita nodoasã este asociatã cu morbiditate ºi mortalitate materno-fetalã ridicate ºi contraindicã sarcina. Boala Takayasu, cea mai frecventã vasculitã întâlnitã la femeile de vârstã fertilã, are numeroase complicaþii în timpul graviditãþii: hipertensiune arterialã, preeclampsie, pusee evolutive severe atât pe perioada sarcinii, cât ºi postpartum, insuficienþã cardiacã, hemoragii antepartum. Boala Behcet prezintã risc crescut de tromboze, generate atât de afecþiunea de bazã, cât ºi de prezenþa sarcinii. Vasculitele ANCA pozitive pot recade atât în timpul perioadei de graviditate, cât ºi postpartum. Corticoizii ºi azatioprina controleazã eficient aceste vasculite. În situaþii extrem de rare, ameninþãtoare pentru viaþa mamei, ciclofosfamida poate fi utilizatã numai în trimestrul al treilea de sarcinã, pentru controlul unor pusee severe ale granulomatozei Wegener, fãrã rãspuns la corticoterapie ºi azatioprinã (21).

Riscurile fetale sunt reprezentate de: avort spontan, prematuritate, vasculitã cutanatã neonatalã (rareori) (1).

Sclerodermia ºi sarcina

Formele difuze ale sclerodermiei au risc obstetrical mult mai mare comparativ cu cele limitate. Sarcina nu pare sã afecteze evoluþia sclerodermiei limitate. În schimb, formele difuze ale sclerozei sistemice pot ridica numeroase probleme în timpul graviditãþii (22).

De obicei, manifestãrile cutanate se amelioreazã în timpul sarcinii, dar, postpartum se poate înregistra o îngroºare suplimentarã a tegumentelor. Cele mai frecvente acuze ale gravidelor sclerodermice sunt: artralgiile, constipaþia, precum ºi cele generate de boala de reflux gastroesofagian. Intensitatea fenomenului Raynaud diminuã începând din a doua jumãtate a sarcinii. Tulburãrile ventilatorii sunt frecvent întâlnite, în special la efort. Prezenþa hipertensiunii pulmonare contraindicã sarcina (7, 22).

Criza renalã sclerodermicã apare în primii 5 ani de evoluþie a bolii, generând un risc deosebit de crescut atât pentru mamã, cât ºi pentru fãt. Este bine ca o pacientã cu sclerodermie sã planifice o eventualã sarcinã dupã cel puþin 5 ani de la debutul bolii (timp în care aceasta se va stabiliza, iar riscul crizei renale sclerodermice va fi redus) (23).

În timpul sarcinii, gravidele sclerodermice vor utiliza doar medicaþie simptomaticã. Astfel, fenomenul Raynaud beneficiazã de mãsuri generale, precum ºi de medicaþie vasodilatatoare (nifedipina). Antiacidele sunt folosite cu succes în tratamentul bolii de reflux gastroesofagian, inhibitorii pompei de protoni fiind rezervaþi doar cazurilor cu evoluþie severã. În terapia crizei renale sclerodermice apãrutã în timpul sarcinii este utilizatã nifedipina, inhibitorii enzimei de conversie administrându-se doar în cazurile ameninþãtoare de viaþã (22, 23).

Riscurile fetale sunt reprezentate de: prematuritate, avorturi spontane, în special în formele difuze de boalã, cu evoluþie îndelungatã (1).   

Polimiozita/dermatomiozita ºi sarcina

Vârsta femeii la debutul bolii, precum ºi gradul activitãþii acesteia influenþeazã rezultatele sarcinii. Debutul în copilãrie, remisiunea prelungitã se asociazã cu rezultate favorabile. Debutul polimiozitei/dermatomiozitei în timpul sarcinii, precum ºi puseele de activitate determinã un prognostic nefavorabil (24).

Baza tratamentului este reprezentatã de medicaþia corticoidã, azatioprina fiind administratã în cazul corticorezistenþei sau corticodependenþei (15, 17). Prematuritatea,  întârzierea creºterii ºi dezvoltãrii intrauterine sunt principalele complicaþii fetale asociate cu polimiozita/dermatomiozita (7).

Poliartrita reumatoidã ºi sarcina

Afectarea articularã se amelioreazã în timpul sarcinii la aproximativ 75% dintre bolnavele cu poliartritã reumatoidã, dar puseele de activitate sunt frecvente postpartum (la 90% dintre paciente apar pusee de activitate în primele 3-6 luni postpartum) (25).

În timpul sarcinii, doar 20-30% dintre bolnavele cu poliartritã reumatoidã utilizeazã medicaþie pentru controlul activitãþii bolii. Apariþia unui puseu de activitate necesitã terapie în funcþie de amploarea simptomatologiei. Pentru afectarea limitatã a doar una, douã articulaþii, este suficientã corticoterapia intraarticularã. Afectarea poliarticularã, asocierea manifestãrilor extraarticulare impun: corticoterapia sistemicã (cea mai micã dozã pentru menþinerea remisiunii), sulfasalazina (doze mai mici de 3 g/24 ore, cu supliment de acid folic), azatioprina (7, 17). Datele referitoare la utilizarea terapiei biologice în sarcinã sunt puþine. Inhibitorii TNF-a (infliximab, etanercept, adalimumab), precum ºi inhibitorii IL-1 (anakinra) sunt considerate medicamente de categoria B. Pânã la validarea rezultatelor asupra siguranþei sale, rituximabul nu va fi utilizat în sarcinã (7, 25). În timpul alãptãrii, corticoterapia în doze minime este lipsitã de riscuri materno-fetale (7). 

Sindromul Sjögren ºi sarcina

Dacã boala se aflã în remisiune în momentul concepþiei, prognosticul materno-fetal este favorabil. Pot apare însã pusee de activitate atât pe parcursul sarcinii, cât ºi postpartum. Prezenþa în circulaþia maternã a anticorpilor anti Ro/SSA ºi/sau anti La/SSB determinã, secundar pasajului transplacentar, apariþia rash-ului ºi a blocului atrioventricular complet (cele mai importante complicaþii fetale) (1).

Spondilartropatiile seronegative ºi sarcina

În timpul sarcinii, s-a observat o ameliorare a suferinþei articulare în formele periferice ale spondilitei anchilozante. Puseele de activitate în sarcinã, dar mai ales postpartum au fost înregistrate mai frecvent la gravidele la care boala a fost activã în momentul concepþiei (1).

Pânã la 80% dintre femeile cu artritã psoriazicã prezintã o ameliorare a simptomatologiei articulare, începând din primul trimestru al sarcinii. Gravidele cu artritã enteropaticã au risc crescut de: avort spontan, prematuritate, greutate redusã la naºtere, anomalii de dezvoltare fetalã (7).

Terapia spondilartropatiilor seronegative în sarcinã se bazeazã pe antiinflamatoare nesteroidiene, corticoizi, sulfasalazinã, azatioprinã. Doze crescute de acid folic sunt necesare în cazul artritelor enteropatice (1, 7).

Boala mixtã de þesut conjunctiv ºi sarcina

Datele referitoare la interrelaþia dintre boala mixtã de þesut conjunctiv ºi sarcinã sunt contradictorii. Unele studii relevã un prognostic materno-fetal negativ, pe când altele contestã acest lucru. Prezenþa afectãrii pulmonare severe, cu hipertensiune pulmonarã, a suferinþei neurologice contraindicã sarcina. Afectarea digestivã, fenomenul Raynaud, asemãnãtoare cu cele întâlnite în sclerodermie, beneficiazã de aceleaºi scheme terapeutice. Corticoterapia controleazã eficient manifestãrile musculare.  Riscurile fetale sunt reprezentate de: avort spontan, întârziere de creºtere ºi dezvoltare intrauterinã (24).  

Deºi au fost realizate progrese importante în terapia bolilor de colagen-vasculare, sarcina acestor paciente este consideratã ca fiind una cu risc deosebit de crescut, constituind o provocare pentru echipa medicalã care o dispensarizeazã, formatã din obstetrician, reumatolog, nefrolog ºi pediatru neonatolog.  

Bibliografie:

 1. Gayed M, Gordon C. Pregnancy and rheumatic diseases. Rheumatology 2007; 46: 1634-1640

2. Chakravarty EF, Nelson L, Krishnan E. Obstetric Hospitalization in the United States for Women with Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(3): 899-907

3. Kong NC. Pregnancy of a lupus patient-a challenge to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 268-72

4. Somers EC, Marder W, Christman GM et al. Use of a gonadotropin-releasing hormone analog for protection against premature ovarian failure during Cyclophosphamide therapy in women with severe lupus. Arthritis Rheum 2005; 52: 2761-7

5. Ionescu Ruxandra. Sindromul antifosfolipidic. În: Ionescu Ruxandra: Esenþialul în reumatologie, ed. a 2-a. Ed. Medicalã Amaltea, Bucureºti, 2007, pg. 372-381

6. Andre M, Delevaux I, Amoura Z et al. Ovarian vein thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2004; 50: 183-6

7. Lin P, Bonaminio PN, Ramsey-Goldman R. Pregnancy & Rheumatic Diseases. În: Imboden J, Hellmann D, Stone J: Current Rheumatology Diagnosis & Treatment, 2nd edition. McGraw-Hill, 2007, pg. 146-159

8. Ostensen M. New insights into sexual functioning and fertility in rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18: 219-32

9. Kitrodou RC. The mother in systemic lupus erythematosus. În: Walace DJ, Hahn BH (eds.): Dubois¢ lupus erythematosus, 6th edition. Lippincott, Williams and Wilkins, New York, 2002, pg. 985-1021

10. Mok CC, Wong RWS. Pregnancy in systemic lupus erythematosus. Postgrad Med J 2001; 77: 157-65

11. Meng C, Lockskin M. Pregnancy in lupus. Curr Opin Rheumatol 1999; 11: 348-51

12. Clowse ME, Magder LS, Witter F, Petri M. The impact of increased lupus activity on obstetric outcomes. Arthritis Rheum 2005; 52: 514-21

13. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Gordon C et al. Measuring systemic lupus erythematosus activity during pregnancy: validation of the lupus activity index in pregnancy scale. Arthritis Rheum 2004; 51: 78-82

14. Yee CS, Farewell V, Isenberg DA et al. Revised British Isles Lupus Assessment Group 2004 index: a reliable tool for assessment of systemic lupus erythematosus activity. Arthritis Rheum 2006; 54: 3300-5

15. Gordon C. Pregnancy and autoimmune diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18: 359-79

16. McMillan E, Martin WL, Waugh J et al. Management of pregnancy in women with pulmonary hypertension secondary to SLE and antiphospholipid syndrome. Lupus 2002; 11: 392-8

17. Ramsey-Goldman R, Schilling E. Immunosuppressive drug use during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 149-67

18. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol 2002; 100: 406-13

19. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Management of thrombosis in antiphospholipid syndrome and sytemic lupus erythematosus in pregnancy. Ann NY Acad Sci 2005; 1051: 606-12

20. Shehata HA, Nelson-Piercy C, Khamashta MA. Management of pregnancy in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27. 643-59

21. Ramsey-Goldman R. The effect of pregnancy on the vasculitides. Scand J Rheumatol 1998; 107: 116-7

22. Steen VD. Pregnancy in women with systemic sclerosis. Obstet Gynecol 1999; 94: 15-20

23. Steen VD. The kidney in systemic sclerosis. In: Mason J, Pusey C (eds.): The kidney in systemic autoimmune diseases. Elsevier, 2008, pg. 363-381

24. Doria A, Iaccarino L, Ghirardello A et al. Pregnancy in rare autoimmune rheumatic diseases: UCTD, MCTD, myositis, systemic vasculitis and Behcet disease. Lupus 2004; 13: 690-695

25. Ostensen M, Forger F, Nelson JL et al. Pregnancy in patients with rheumatic disease: anti-inflammatory cytokines increase in pregnancy and decrease postpartum. Ann Rheum Dis 2005; 64: 839-44

Comentarii (0)

EMCB
https://arhiva.emcb.ro/article.php?story=20110222165458404