Modalitati noi de abordare a sindromului Lesch-Nyhan

Autori: Sh. Amar*, St. Suteanu

*Dr. Shorab Amar, medic specialist reumatolog, doctorand cu frecventa, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino”, Bucuresti

De la prima descriere, in urma cu 32 de ani, sindromul Lesch-Nyhan a incitat clinicienii si oamenii de stiinta in mare masura din cauza faptului ca o eroare metabolica bine definita produce manifestari clinice complexe. In mod particular, intrigau manifestarile neurologice si de comportament, care apar in absenta unui substrat lezional cerebral si al caror mecanism ramane neclar. Studiile efectuate in ultimii ani, utilizand noile tehnici de imagistica functionala cerebrala (PET - positron emission tomography, SPECT - single-photon emission computed tomography) furnizeaza date importante, referitoare la patogenia anomaliilor functionale ale SNC.

ASPECTE ETIOPATOGENICE

Sindromul Lesch-Nyhan (S.L.N.) este o afectiune neurogenetica, provocata de o eroare innascuta a metabolismului purinic, cu transmitere X-linkata.

Elementul patogenic primordial este reprezentat de catre deficitul de HPRT (hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza), una dintre enzimele majore implicate in sinteza purinelor. In mod normal, HPRT catalizeaza conversia bazelor purinice hipoxantina si guanina in nucleotidele respective: acid in ozinic si acid guanilic. Aceste nucleotide constituie substratul pentru sinteza acizilor nucleici ADN si ARN si astfel disponibilitatea lor este esentiala pentru mentinerea integritatii si functiei metabolice celulare (fig. 1).

In cazul absentei HPRT, are loc producerea in exces de nucleotide purinice si, in consecinta, de acid uric, cu aparitia hiperuricemiei, hiperuricozuriei, artritei gutoase, nefrolitiazei si uropatiei obstructive.

S-a descoperit ca enzima HPRT este codata de o gena, localizata pe bratul lung al CRS X, in regiunea q26-q27. In S.L.N., au fost identificate numeroase mutatii ale acestei gene, care explica deficitul de sinteza al HPRT.

Afectiunea se manifesta doar la baieti, care mostenesc alelele mutante de la mama purtatoare si asimptomatica sau care prezinta mutatii genetice.

TABLOU CLINIC

Manifestarile clinice ale bolii sunt legate, de obicei, de gradul deficitului enzimatic. In literatura, se descriu 2 entitati clinice:

1. Un deficit complet de HPRT = sindromul Lesch-Nyhan, care prezinta manifestari severe neuropsihiatrice, alaturi de hiperuricemie, guta si litiaza urica.

2. Un deficit partial de HPRT = sindromul Kelley-Seegmiller, care se manifesta doar ca sindrom guta-urolitiaza, fara afectarea SNC.

Hiperuricemia secundara hiperproductiei de urat explica cristaluria urica, nefrolitiaza, uropatia obstructiva si artrita gutoasa din cadrul ambelor sindroame.

Pacientii cu S.L.N. asociaza hiperuricemiei un sindrom neuro-comportamental caracteristic, care se manifesta precoce in copilarie si include:

- dezvoltare motorie intarziata,

- retard mental,

- distonie,

- spasticitate severa,

- agresivitate,

- automutilare greu de stapanit, in special a extremitatilor (muscarea piciorului, lovirea capului, zgarierea fetei).

STUDII

Desi deficitul genetic si anomaliile biochimice din S.L.N au fost identificate, nu se cunoaste exact mecanismul prin care afectarea metabolismului purinic (deficitul de HPRT) produce aceste manifestari neurocomportamentale, dar exista studii, care implica disfunctia sistemului dopaminergic din ganglionii bazali.

Studiile histopatologice, masurarea neurotransmitatorilor si metabolitilor in tesutul cerebral, sange si LCR, precum si studiile genetice si de comportament, efectuate pe animale, au condus toate spre ipoteza disfunctiei sistemului dopaminergic din ganglionii bazali.

Mult timp, studiile neurochimice cerebrale, efectuate de catre Lloyd si colab. post mortem la pacientii cu S.L.N au constituit singura dovada substantiala a depletiei de dopamina si DOPA decarboxilaza in ganglionii bazali.

Descoperirea noilor tehnici de imagistica functionala cerebrala (PET, RMN cantitativ, SPECT) a oferit o alternativa autopsiilor si au indicat faptul ca acest deficit de dopamina pare sa stea la baza manifestarilor neuropsihiatrice din S.L.N.

In continuare, vom trece in revista o serie de studii recente cu rezultatele lor, care par sa deschida noi cai de abordare a acestei afectiuni.

1. Unul dintre studii a fost realizat de Ernst si colab., care au utilizat PET in asociere cu un trasor radioactiv (F18) fluorodopa, pentru a testa activitatea dopaminergica scazuta la pacientii cu S.L.N. Acest trasor, un analog al dopaminei, este un aminoacid neutru, care patrunde in neuronii presinaptici, unde DOPA-decarboxilaza il converteste in (F18) fluorodopamina, care - la randul ei - se acumuleaza in vezicule-depozit de catecolamine.

Astfel, aceasta procedura furnizeaza date referitoare la procesul de depozitare a dopaminei si masoara activitatea DOPA decarboxilazei.

Rezultatele s-au exprimat ca raport al indicelui de radioactivitate specifica si nespecifica, iar regiunile de interes s-au impartit in cele bogate in dopamina (nucleul caudat, putamen, complexul ventral tegmental, cortexul frontal) si zona saraca in dopamina (cortexul occipital).

In comparatie cu lotul de control, la pacientii cu S.L.N. rezultatele obtinute atesta nivelul scazut al activitatii (F18) fluorodopa in regiunile dopaminergice ale creierului:

- putamen (31%)

- nucleul caudat (39%)

- cortexul frontal (44%)

- complexul tegmental ventral (57%)

(substanta neagra + tegmentum anterior)

Acest fapt reflecta activitatea scazuta a DOPA decaboxilazei si a depozitelor de dopamina diminuate semnificativ. Absorbtia trasorului a fost anormal de scazuta, chiar si la pacientii cei mai tineri testati si nu a existat nici o suprapunere a valorilor intre cele 2 grupuri.

Rezultatele acestui studiu sunt concordante cu cele raportate de Lloyd si colab. la autopsie, dar scaderile au fost putin mai mici, in primul caz, ceea ce ar putea incrimina drept cauza diferentele de tehnica.

Implicarea evidenta a complexului tegmental ventral (care contine celule dopaminergice), alaturi de ganglionii bazali si cortexul frontal (care contin terminatii nervoase dopaminergice), sugereaza ca procesul neuropatologic, asociat cu deficitul de enzima HPRT, afecteaza atat terminatiile nervoase dopaminergice, cat si corpurile celulare si probabil implica si cele 3 cai dopaminergice: mezocorticala, mezolimbica si nigrostriatala. Disfunctia acestor cai, care se crede ca regleaza functia cognitiva, emotionala si motorie, ar putea justifica manifestarile complexe neuropsihiatrice ale S.L.N. In mod particular, agresiunea asupra celorlalti a fost asociata cu scaderea activitatii (F18) fluorodopa inputamen si complexul tegmental anterior, dar nu si in nucleul caudat sau cortexul frontal.

II. Descoperirile facute de Ernst sunt consecvente cu cele raportate de catre Wong si colab., intr-un alt studiu, care se bazeaza pe un alt mod de abordare a imagisticii in vivo a functiei dopaminergice in S.L.N. S-au folosit PET si ligandul (11C) Win 35, 428 (analog de cocaina), care se leaga strans de transportorul presinaptic de DOPA si ajuta la estimarea densitatii neuronilor continatori de DOPA in putamen si nucleul caudat la pacientii cu S.L.N., in comparatie cu subiectii normali.

Rezultatele au relevat scaderea legarii DOPA la transportori cu 50-63% in nucleul caudat si cu 64-75% in putamen la cei cu S.L.N., comparativ cu grupul de control. Aceste date indica o scadere majora a densitatii neuronilor sau terminatiilor nervoase dopaminergice la pacientii afectati.

In acelasi studiu, s-a efectuat si RMN volumetric, care a indicat, de asemenea, o diminuare cu 30% a volumului nucleului caudat la pacientii cu S.L.N., in raport cu normalul. Pentru ca aceasta scadere de volum sa nu conduca la rezultate eronate, s-a aplicat o corectare, dar aceasta nu a facut decat sa scada si mai mult raportul nucleu caudat/cerebel, in ceea ce priveste legarea la transportorii de DOPA.

PERSPECTIVE TERAPEUTICE

Nu s-a descoperit inca un tratament eficace in S.L.N. Allopurinolul scade doar concentratia serica a acidului uric si controleaza astfel manifestarile caracteristice gutei, dar nu are absolut nici un efect pe sindromul neurocomportamental al bolii.

Identificarea genei S.L.N. face din aceasta afectiune o candidata pentru terapia genica. Experientele efectuate in vitro au demonstrat faptul ca gena HPRT normala ar putea fi introdusa in celulele Lesch-Nyhan relativ usor, avand drept rezultat expresia stabila a enzimei si normalizarea functiei celulare. Incercarile de transfer genic la animale au fost insa un esec total, deci va fi nevoie de vectori care sa poata introduce gene in celulele cerebrale si sa determine expresia stabila a HPRT in neuroni.

Informatiile obtinute, referitoare la anomaliile functiei dopaminergice in S.L.N., deschid calea unor noi abordari farmacologice, care pot intrerupe ciclurile anormale. De asemenea, disponibilitatea tehnicilor de inginerie functionala va ajuta la tratarea si prevenirea leziunilor metabolice cerebrale ale pacientilor cu sindrom Lesch-Nyhan.

CONCLUZII

1. Pacientii cu S.L.N au un numar anormal de scazut de celule si terminatii nervoase dopaminergice cerebrale.

2. In aceasta afectiune, sunt implicate toate caile dopaminergice si nu doar ganglionii bazali.

3. Cele 2 studii, efectuate cu liganzi diferiti, indica faptul ca deficitul dopaminergic cerebral sta la baza manifestarilor caracteristice neuro-comportamentale din S.L.N.

4. Noile tehnici de imagistica functionala (PET, SPECT) furnizeaza date importante referitoare la patogenia anomaliilor functionale ale SNC din S.L.N.

5. Nu s-a descoperit inca un tratament eficace al manifestarilor neuro-comportamentale, allopurinolul actionand doar pe sindromul guta-urolitiaza.

6. Identificarea genei S.L.N. deschide calea unei noi abordari terapeutice a acestei afectiuni-terapia genica, dar care deocamdata ramane la stadiul de experiment.

7. Ramane ca datele acumulate in continuare sa clarifice mecanismele manifestarilor clinice complexe ale S.L.N. si sa gaseasca o solutie terapeutica eficace.

Bibliografie selectiva

1. Jinnah HA, Friedman T – Lesch-Nyhan disease and its variants. In: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases, 8th ed., 2001.

Harris JC, Lee R si colab. – Craniocerebral Magnetic Resonance Imaging Measurement and Findings in Lesch-Nyhan Syndrome, Arch Neurol, 1998

Ernst M si colab. – Presynaptic dopaminergic deficits in Lesch-Nyhan disease, N Engl J Med, 1996

Seegmiller JE – Metabolism of purines and genetic defects leading to hyperuricemia and gout. In: Gout, Hyperuricemia and genetic defects leading to hyperuricemia and gout in Gout, Hyperuricemia and Other Crystal-Associated Arthropaties, 1999.

Nyhan WL, Wong DF - New Approaches to Understanding Lesch-Nyhan Disease, N Engl J Med, 1996.

Ernst M si colab. - DOPA Decarboxylase Activity in Attention Deficit Hyperactivity Disorder Adults A (F18) Fluorodopa Positron Emission Tomographic Study, J Neurosci, 1998.

Wong DF, Harris JC si colab. – Dopamine transporters are markedly reduced in Lesch-Nyhan disease in vivo, Proc Natl Acad Sci, 1996.

Ernst M, Zametkin AJ si colab. – High Midbrain (F18) DOPA Accumulation in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Am J Psychiatry, 1999.

Rossiter BJ, Caskey CT – HPRT deficiency: Lesch – Nyhan syndrome and gout in The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, vol . 7, 1995.

Jinnah HA Jones MD- Influence of Age and Strain on Striatal Dopamine Loss in a Genetic Mouse Model of Lesch-Nihan disease “, J. Neurochem, 1999.

Mateos EA, Puig JG – Purine metabolism in Lesch-Nihan syndrome versus Kelley - Seegmiller Syndrome, J Inherit Metab Dis, 1994.

Gray RGF, Prece MA - Inborn errors of metabolism as a cause of neurological disease in adults: an approach to investigation, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000.

Wortmann RL – Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th ed., 2001.

Nyhan WL – The recognition of Lesch-Nyhan Syndrome as an inborn error of purine metabolism, J Inherit Metab Dis, 1997.

Nyhan W.L., Serge-Peterson K – Lesch-Nyhan disease and HPRT deficiency. In: The molecular and genetic basis of neurological disease, 1992.

Lynette D, Fotis si colab. – Partial HPRT deficiency as the unsuspected cause of renal disease spanning three generations: a cautionary tale, Pediatrics, 2002