O noua abordare farmacologica a medicatiei diuretice

Autor: Isabela Cristescu*, Oana Andreia Coman

* Dr. Isabela Cristescu, asistent universitar, Catedra de Farmacologie, U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti.

Diureticele sunt medicamente, care cresc debitul urinar. Clasificarea lor a fost facuta de-a lungul timpului, dupa mai multe criterii, dar astazi se impune din ce in ce mai mult sa tinem cont de mecanismele lor de actiune moleculare. Astfel, am putea vorbi despre diuretice care inhiba mecanismul simport Na+- K+-2Cl-, diuretice care inhiba mecanismului simport Na+-Cl-, diuretice care inhiba canalele de Na+ de la nivelul epiteliului renal, diuretice care blocheaza receptorii aldosteronici, care inhiba anhidraza carbonica sau care actioneaza printr-un mecanism osmotic. Cunoasterea mecanismelor moleculare de actiune ale acestei clase de substante, atat de mult folosita, poate permite o utilizare clinica rationala, cu evitarea eventualelor greseli terapeutice.

Prin definitie, diureticele sunt medicamente care cresc debitul urinar. Din punct de vedere clinic, cele mai eficace sunt cele care sunt capabile sa creasca, in acelasi timp, si excretia sodiului (Na+), dar si pe cea a clorului (Cl-). O pozitivare a balantei Na+ in organism poate duce la o crestere a volumului plasmatic, tradusa uneori printr-o decompensare cardiaca, in timp ce o scadere a Na+ se poate solda cu o reducere a volumului plasmatic. Astfel, un deficit al Na+ in organism ar putea activa sistemul nervos simpatic si sistemul renina- angiotensina- aldosteron. Consecutiv, ar creste tensiunea arteriala, ceea ce va determina reflex declansarea mecanismelor compensatorii, cu scaderea ulterioara a tensiunii arteriale si a natriurezei. In acelasi timp, se produce si o hipertrofie a celulelor epiteliale renale, cu alterari in secretia hormonului natriuretic si a peptidului natriuretic atrial.

Clasificarea diureticelor a fost facuta de-a lungul timpului, tinind cont de mai multe criterii, cum ar fi: locul de actiune, eficacitatea, similaritatea mecanismului de actiune cu al altor diuretice, influentarea excretiei potasiului (K+). Daca ar fi sa se tina seama doar de fiziologia nefronului, am putea imparti diureticele in 2 clase: diuretice care cresc filtrarea glomerulara si diuretice care scad reabsorbtia tubulara a unor ioni si a apei. Acestea din urma sunt cele mai eficace, ele inhiband in principal reabsorbtia Na+ din lumenul tubilor renali in interstitiu. In cadrul acestora, cele care impiedica reabsorbtia sarii si apei pot fi numite si diuretice saluretice. Ele pot inhiba atat reabsorbtia Na+ din lumenul tubular catre interiorul celulelor peritubulare, cat si trecerea ulterioara a sodiului catre lichidul interstitial, sub actiunea ATP-azei Na+/K+ membranare. Aceasta enzima actioneaza pe intreg nefronul si poate fi inhibata de digitalice (fapt fara mare importanta clinica, deoarece cresterea diurezei sub influenta acestora are loc mai mult prin cresterea fluxului sanguin renal).

Trecerea ionilor de Na+ din lumenul tubular in citoplasma celulelor tubulare epiteliale se poate realiza prin mai multe mecanisme, cum ar fi: reabsorbtia pasiva a Na+ la nivelul polului luminal, datorita gradientului electrochimic; reabsorbtia Na+, cuplat cu un anion organic (anion fosfat sau glucoza), reabsorbtia unor grupe de 4 ioni: Na+ -K+ -2Cl- (printr-un mecanism simport care permite trecerea tuturor acestor patru ioni in interiorul celulei), reabsorbtia unor grupe de 2 ioni: Na+-Cl- (tot printr-un mecanism simport), reabsorbtia ionilor de Na+ prin schimb cu K+ sau cu H+.

DIURETICE DE ANSA

Inhibitorii mecanismului simport Na+-K+-2Cl- (intensitate mare de actiune): furosemid, bumetanid, azosemid, piretamid, tripamid (au la baza un nucleu sulfonamidic), acidul etacrinic (derivat al acidului fenoxiacetic). Aceste medicamente blocheaza mecanismul simport Na+-K+-2Cl- la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle (AH), ele fiind denumite si diuretice de ansa.

Eficacitatea lor s-ar explica prin faptul ca aproximativ 25% din Na+ filtrat este reabsorbit la nivelul AH ascendente, dar si prin faptul ca tubul contort distal (TCD), care urmeaza aceastei portiuni a AH, nu poseda aceeasi capacitate de reabsorbtie. O parte din aceste medicamente pot avea si efecte aditionale la nivelul tubului contort proximal (TCP). Astazi, este unanim acceptat ca la nivelul segmentului ascendent al AH fluxul Na+, K+ si Cl- din lumen in celula epiteliala este mediat printr-un mecanism simport pentru toti acesti ioni, mecanism transportor situat la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale. Consecutiv acestuia, toti cei 4 ioni vor patrunde in interiorul celulei. Mai departe, sodiul va fi transportat din celula catre spatiul interstitial prin intermediul unei ATP-aze Na+/K+, situata la nivelul membranei bazolaterale a celulei, la schimb cu K+, care va trece in sens invers, din spatiul interstitial catre interiorul celulei. De retinut ca, la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale, situata la nivelul AH ascendente, exista doar canale pentru K+, care asigura transportul K+ din celula catre lumen, in timp ce la nivelul membranei bazolaterale exista atat canale pentru K+, cat si pentru Cl-, care asigura efluxul acestor ioni catre spatiul interstitial. Acest schimb ionic utilizeaza energia rezultata prin actiunea pompei de Na+ de la nivelul membranei bazolaterale. Potentialul membranei bazolaterale este mai scazut decat cel al membranei luminale, creandu-se o diferenta de potential de aproximativ 10 mV intre lumenul tubular si spatiul interstitial. Baza moleculara, prin care aceste diuretice blocheaza mecanismul simport, nu este pe deplin cunoscuta, dar se presupune ca ele s-ar atasa de locul in care se fixeaza Cl- la nivelul situsului transmembranar. In afara inhibarii reabsorbtiei Na+,K+,Cl-, aceste diuretice inhiba si reabsorbtia calciului (Ca2+) si magneziului (Mg2+) la nivelul spatiilor intercelulare ale AH ascendente, prin anularea diferentei de potential transepitelial (potential pozitiv la nivelul lumenului datorita retrodifuziei ionilor de K+).

Tratamentul prelungit cu aceste diuretice poate determina hipomagneziemie semnificativa, dar datorita faptului ca ionii de Ca2+ sunt reabsorbiti activ in TCD, diureticele de ansa nu determina in general o hipocalcemie importanta. Furosemidul poate avea si o oarecare actiune inhibitoare a anhidrazei carbonice (fapt care nu este valabil pentru bumetanid si piretamid), crescand eliminarile urinare de bicarbonat (HCO3-) si fosfati. Toti inhibitorii mecanismului simport cresc excretia urinara de K+ si hidrogen (H+). In administrare acuta, diureticele de ansa cresc excretia de acid uric, in timp ce administrarea cronica a acestor diuretice scade excretia de acid uric. Aceste medicamente inhiba procesele, prin care se produce o hipertonie a interstitiului medularei, blocand astfel capacitatea rinichiului de a concentra urina si eliminand un volum crescut de urina diluata. Diureticele de ansa pot creste rata filtrarii glomerulare printr-un mecanism destul de putin elucidat (probabil prin interventia anumitor prostaglandine), pot creste eliberarea de renina (prin intermediul prostaciclinei) si pot avea efecte vasculare directe (cresterea capacitantei venoase sistemice si scaderea presiunii de umplere a ventriculului stang). Diureticele de ansa induc sinteza renala de prostaglandine, care participa la actiunea renala a acestor medicamente. Astfel, antiinflamatoarele nesteroidiene, care inhiba ciclooxigenaza, cu reducerea sintezei renale de prostaglandine, pot interfera cu actiunea diuretica a acestor medicamente. Interactiunea este semnificativa, mai ales la bolnavii cu sindrom nefrotic (SN) sau cu ciroza hepatica.

In afara de efectele diuretice, furosemidul si acidul etacrinic pot scadea glicoliza si inhiba adenilatciclaza, fosfodiesteraza si prostaglandin–dehidrogenaza.

Dozele mari pot influenta compozitia electrolitilor din endolimfa urechii interne, ceea ce contribuie la ototoxicitatea, indusa de administrarea acestor medicamente, daca ele se utilizeaza in doze mari si pe perioade lungi de timp sau in asociere cu alte substante ototoxice. Administrarea orala scade riscul afectarii urechii interne, spre deosebire de administrarea rapida i.v.

Alte reactii adverse sunt determinate de modificarile balantei electrolitilor: hiponatremie asociata cu hipotensiune sau chiar colaps. Cresterea excretiei de K+ si H+ se traduce prin alcaloza hipokaliemica, iar in lipsa unei diete bogate in K+, se poate dezvolta hipopotasemia (insotita de aritmii, mai ales la pacientii aflati sub tratament cu tonicardiace). Mai pot apare hipomagneziemie (cu eventuale aritmii), mai rar hipocalcemie, hiperuricemie (in foarte putine cazuri se poate ajunge la guta). Aceste medicamente pot determina hiperglicemie, cresterea nivelului plasmatic al LDL-colesterolului si trigliceridelor. Au mai fost semnalate reactii alergice si reactii de fotosensibilizare, parestezii, deprimarea maduvei hematopoietice, tulburari digestive. Pot produce si episoade tromboembolice, iar la pacientii cu boli hepatice pot determina aparitia encefalopatiei hepatice.

Majoritatea diureticelor din aceasta clasa pot interactiona cu: aminoglicozidele (sinergism in ototoxicitate), anticoagulantele (scad activitatea anticoagulantelor), digitalicele (cresc riscul aritmiilor), litiul (cresc nivelul plasmatic al litiului), propranololul (creste nivelul plasmatic al acestuia), diureticele tiazidice (sinergism de activitate) sau cu amfotericina B (potential nefrotoxic).

Utilizarea clinica a diureticelor de ansa este extrem de vasta: in tratamentul edemului pulmonar acut, al insuficientei cardiace cronice si al hipertensiunii arteriale (HTA), in tratamentul edemelor nefrotice, al edemelor si ascitei din ciroza hepatica, in tratamentul intoxicatiilor acute medicamentoase, facilitand astfel eliminarea drogului. Daca se administreaza in asociere cu solutii saline izotone, pot fi utile in tratamentul hipercalcemiilor. Nu exista in schimb suficiente dovezi, care sa ateste ca administrarea acestor tipuri de diuretice ar putea preveni necroza renala, in cazul unor pacienti cu insuficienta renala acuta.

TIAZIDE

Inhibitorii mecanismului simport Na+-Cl-: hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona. Aceste diuretice actioneaza, in principal, la nivelul TCD, in timp ce TCP si AH ar reprezenta doar un loc secundar de actiune. Tinand cont de structura lor chimica, se mai numesc si tiazide.

La nivelul membranei luminale a celulei epiteliale a TCD, exista un mecanism simport, care asigura transportul unui ion de sodiu si a unuia de clor din lumenul tubular catre interiorul celulei.Ulterior, Na+ este transportat catre spatiul interstitial prin intermediul unei ATP-aze Na+/K+, situata la nivelul membranei bazolaterale, care faciliteaza trecerea Na+ catre interstitiu, la schimb cu K+. Prin mecanismul simport, odata cu Na+, se produce si un influx de Cl-, care va fi transportat apoi pasiv prin canalul pentru Cl- de la nivelul membranei bazolaterale catre spatiul interstitial. La nivelul acestei membrane bazolaterale, in afara de canalele pentru clor, exista si canale pentru potasiu, care asigura trecerea K+ din interiorul celulei catre interstitiu. Diureticele tiazidice inhiba simportul Na+-Cl- probabil actionand prin competitie cu Cl- la nivelul locului de fixare pe proteina transportoare. In consecinta, aceste substante cresc excretia urinara de Na+ si Cl-, dar eficacitatea lor este moderata.

Unele tiazide pot inhiba anhidraza carbonica, crescand excretia HCO3- si fosfatului. Ca si diureticele de ansa, si tiazidele cresc excretia K+ si a H.+. In schimb, tiazidele stimuleaza reabsorbtia Ca++ in tubul contort distal. Mecanismul pare a fi legat de scaderea nivelului de sodiu in celulele tubulare cu cresterea schimbului Na+/Ca++ la nivelul membranei bazolaterale si deci trecerea calciului in spatiul interstitial in proportii crescute. Datorita acestei actiuni, tiazidele s-au dovedit utile in tratamentul litiazei urinare datorate hipercalciuriei precum si in tratamentul adjuvant al hipocalcemiilor si osteoporozei. In schimb, cresc excretia de Mg++. Tiazidele nu impiedica capacitatea rinichiului de a concentra urina. Urina eliminata este izo- sau hiperosmolara, bogata in Na+, K+ si saraca in Ca++. Datorita posibilitatii lor de a concentra urina, diureticele tiazidice reprezinta un punct de plecare in tratamentul diabetului insipid nefrogen, reducand volumul urinar cu peste 50%. PH-ul urinar este diferit, in functie de dozele utilizate: la doze mici, urina are un caracter acid; la doze mari, devine alcalina (dozele mari inhiba si anhidraza carbonica). Administrarea acuta a tiazidelor creste excretia acidului uric, iar administrarea cronica ii scade excretia.

In afara de efectele diuretice, tiazidele pot inhiba fosfodiesteraza, scad consumul mitocondrial de O2 si scad eliminarea renala a acizilor grasi. Scad fluxul plasmatic renal, fara consecinte pentru efectul diuretic, dar cu efect semnificativ la cei cu insuficienta renala (pe care o pot agrava).

Latenta efectului este de 1–2 ore, iar durata sa de 12 – 24 ore. Din cauza latentei lungi, nu se pot folosi in urgente hipertensive sau in edemul pumonar acut. Ca atare, se folosesc ca tratament cronic in edeme, in insuficienta cardiaca, in bolile hepatice. Cu exceptia metolazonei si indapamidei, majoritatea diureticelor din aceasta clasa sunt ineficace in bolile renale, daca filtrarea glomerulara este mai mica de 30–40 ml/min. Tiazidele scad TA la pacientii cu HTA, de aceea pot fi utilizate in monoterapie sau in asociere in tratamentul antihipertensiv, fiind destul de bine tolerate. Pot fi utile ca adjuvante in tratamentul nefrolitiazei calcice si al osteoporozei.O alta directie terapeutica ar fi utilizarea lor in tratamentul intoxicatiei cu brom.

Cele mai serioase reactii adverse sunt determinate de dezechilibrul hidroelectrolitic, care este mai putin intens decat la diureticele de ansa, putand evolua cu hipotensiune, hipopotasemie, hiponatremie, hipocloreremie, alcaloza metabolica, hipomagneziemie, hipercalcemie, hiperuricemie si rareori cu deshidratare. Mai pot determina scaderea tolerantei la glucoza si agravarea unui diabet zaharat coexistent, cresterea nivelului plasmatic al LDL-colesterolului si trigliceridelor. In foarte putine cazuri, au fost semnalate dupa utilizarea lor reactii adverse la nivelul SNC, gastrointestinal, hematologic sau dermatologic. S-a semnalat si o crestere a incidentei disfunctiei erectile. Tiazidele scad eficacitatea anticoagulantelor, agentilor uricozurici, insulinei si cresc eficacitatea anestezicelor, diazoxidului, digitalicelor, litiului, diureticelor de ansa si vitaminei D. O interactiune medicamentoasa, care poate avea consecinte grave este asocierea tiazidelor cu chinidina (ambele pot genera torsada varfurilor).

INHIBITORI AI CANALELOR PENTRU NA+

Triamterenul si amiloridul sunt inhibitori ai canalelor pentru Na+ de la nivelul celulelor epiteliului renal. Ei determina o crestere destul de mica a excretiei de sare (NaCl) si sunt utilizati mai curand in asociere cu alte diuretice care determina o crestere a eliminarii urinare a K+. Ambele medicamente sunt baze organice si sunt transportate la nivelul TCP printr-un mecanism specific. Locul de actiune al acestor diuretice este la nivelul TCD si a tubilor colectori, mai precis la nivelul canalelor pentru Na+ de la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale a TCD si a TC. Aceste canale permit patrunderea Na+ in celula, datorita unui gradient electrochimic, creat de ATP-aza Na+ /K+ situata la nivelul membranei bazolaterale. Aceasta pompa asigura efluxul Na+ catre interstitiu la schimb cu K+care va patrunde in celula epiteliala. Influxul Na+ in celula va determina depolarizarea membranei luminale, va crea o diferenta de potential intre lumen si interiorul celulei, ceea ce va determina o secretie a K+, dinspre interiorul celulei catre lumenul tubular prin intermediul canalului pentru K+ aflat la nivelul membranei luminale. In afara celulelor principale, la nivelul tubilor colectori exista si celule intercalare de tip A a caror activitate va fi si ea inhibata de aceste medicamente. Anhidraza carbonica de la nivelul celulelor intercalare stimuleaza formarea acidului carbonic(H2CO3) din dioxid de carbon (CO2) si apa (H2O) , acid care care va disocia ulterior in proton (H+) si bicarbonat (HCO-3). Bicarbonatul acumulat in celula intercalara va fi transportat in interstitiu printr-un mecanism antiport, situat la nivelul membranei bazolaterale, care va introduce la schimb Cl- in aceasta celula.Ulterior, Cl- va parasi celula intercalara prin intermediul unor canale pentru clor situate la nivelul membranei bazolaterale ce asigura transportul Cl- catre interstitiu. Trecerea H+ in lumen (cu acidifierea urinii) se face prin intermendiul unei pompe protonice H+-ATP-aza, situata la nivelul membranei luminale a celulei intercalare, care intra in functiune ca urmare a diferentei de potential create. De retinut ca aceste canale de Na+, situate la nivel renal, nu sunt insa identice cu canalele de Na+ voltaj dependente de la nivel neuronal sau miocitar. Deoarece TCD si TC au o capacitate limitata in reabsorbtia diferitilor ioni, blocarea canalelor de Na+ din aceasta zona terminala a nefronului va produce doar o crestere extrem de mica a eliminarii urinare de Na+ si Cl- (aproximativ 2% din totalul filtratului glomerular). Prin blocarea canalelor de Na+ va avea loc o hiperpolarizare a membranei luminale, cu scaderea eliminarilor urinare de K+, H+, Ca2+ si Mg2+, ceea ce va determina o crestere a reabsorbtiei acidului uric la nivelul TCP.

DIURETICE CU ACTIUNE ANTIALDOSTERONICA

Dintre diureticele cu actiune antialdosteronica, se utilizeaza spironolactona, canrenona si canrenoatul de K. La nivelul celulei epiteliale din TCD si TC, exista receptori citoplasmatici, care au o mare afinitate pentru aldosteron. Aldosteronul se fixeaza de receptorul mineralocorticoid, situat la nivelul membranei bazolaterale, ulterior se formeaza un complex hormon – receptor, care va patrunde in celule, respectiv in nucleu si va determina sinteza unor proteine specifice (AIPS ), numite proteine induse prin aldosteron. Aceste proteine au mai multe actiuni: activeaza sau determina cresterea numarului canalelor de Na+ situate la nivelul membranei luminale, stimuleaza pompele de Na+, aflate in stare inactiva la nivelul membranei bazolaterale sau determina cresterea numarului acestor pompe, stimuleaza enzimele mitocondriale cu cresterea productiei de ATP. Cele mai importante efecte raman cresterea conductantei pentru Na+ la nivelul membranei luminale, care permite trecerea Na+ din lumen in celula epiteliala, ca si activarea pompei de Na+, situata la nivelul membranei bazolaterale, care permite iesirea Na+ in spatiul interstitial la schimb cu K+, care patrunde in interiorul celulei. Consecutiv, se va produce un transport al NaCl in interiorul celulei, ceea ce va permite o secretie a K+si H+ in lumenul tubular.

Spironolactona si substantele din aceasta clasa inhiba competitiv legarea aldosteronului de receptor. Se formeaza astfel un complex spironolactona–receptor, care nu va mai fi capabil sa determine sinteza proteinelor AIPs. Efectele spironolactonei asupra excretiei urinare sunt similare celor produse de inhibitorii canalelor pentru Na+.

Spre deosebire de triamteren si amilorid, eficacitatea clinica a diureticelor antialdosteronice este direct proportionala cu nivelul aldosteronului endogen. Cu cat nivelul aldosteronului este mai ridicat, cu atat efectul acestor diuretice va fi mai puternic.

Actiunea lor diuretica este slaba sau foarte slaba, latenta efectului este lunga (2-3 zile), iar durata este de ordinul zilelor (3-5 zile). Ca si blocantele canalelor pentru Na+, ele nu influenteaza hemodinamica renala. Aceste ultime 2 clase de diuretice (inhibitori ai canelelor pentru Na+ si antialdosteronice) sunt cunoscute si ca diuretice economizatoare de K+si pot determina, in anumite conditii, hiperpotasemia, o reactie adversa destul de grava. Spironolactona poate fi cauza de ginecomastie, impotenta, scaderea libidoului, hirsutism, tulburari menstruale, deoarece concentratiile crescute de spironolactona pot interfera biosinteza hormonilor steroidieni. La pacientii aflati in tratament cronic cu spironolactona, s-au semnalat cazuri de cancer de san (nu este demonstrata insa inducerea malignitatii prin spironolactona).

Dintre diureticele economizatoare de K+, cea mai folosita este spironolactona. Aceasta este indicata in tratamentul edemelor sau al HTA. Poate fi utilizata cu succes in tratamentul hiperaldosteronismului primar sau in cazul edemelor refractare asociate unui hiperaldosteronism secundar (IC, ciroza, ascite severe, SN). De regula, in aceasta situatie ea se asociaza cu diureticele de ansa sau cu tiazidele, asocierea fiind utila, datorita potentarii efectelor, impiedicarii autolimitarii efectului diureticelor de ansa, precum si riscului mic de a produce tulburari ale potasemiei. Poate fi considerata un diuretic de prima alegere in ciroza hepatica. Datele din literatura sugereaza ca, in conditiile asocierii la terapia standard, spironolactona poate reduce mortalitatea si morbiditatea pacientilor cu insuficienta cardiaca clasa III si IV NYHA.

INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE

Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, inhibitori ai anhidrazei carbonice, sunt medicamente cu o structura sufonamidica.

La nivelul celulelor epiteliale ale TCP, au fost evidentiate 2 tipuri de anhidraza carbonica (una de tip IV, situata la nivelul membranei luminale si a celei bazolaterale, si una de tip II, situata in citoplasma acestor celule). In interiorul celulei TCP, prin intermediul anhidrazei carbonice intracitoplasmatice, se formeaza in final H+ si HCO-3. H+ va fi secretat catre lumen prin intermediul unui mecanism antiport, situat la nivelul membranei luminale, la schimb cu Na+, care va patrunde in celula epiteliala. Ulterior, H+ de la nivelul lumenului va forma, impreuna cu HCO-3, acid carbonic, care prin intermediul unei alte anhidroze carbonice (de data aceasta de la nivel luminal) se va transforma in CO2 si H2O, care vor patrunde in celule. Na+ care a patruns in celula va fi transportat catre interstitiu, prin intermediul unui mecanism simport aflat la nivelul membranei bazolaterale, care asigura in acelasi timp si un eflux al HCO-3 catre interstitiu. Na+ mai poate ajunge in spatiul interstitial si prin intermediul unei ATP-aze Na+ -K+, situate la nivelul membranei bazolaterale. Aceasta pompa asigura un influx al K+ in celula la schimb cu Na+ . La nivelul membranei bazolaterale, au mai fost descrise si canale pentru K+ care asigura un eflux al acestuia catre spatiul interstitial.

Inhibitorii de anhidraza carbonica, prin inhibarea celor 2 tipuri de anhidraze, scad reabsortia Na+, dar si pe cea a HCO-3 la nivelul TCP. In afara implicarii ei in reabsorbtia NaHCO3 de la nivelul TCP, anhidraza carbonica este implicata si in secretia H+ la nivelul tubilor colectori. Inhibarea anhidrazei carbonice este rapid asociata cu o crestere a excretiei urinare a HCO-3 la aproximativ 35% din totalul filtratului. Pe linga aceste efecte, poate sa apara si o inhibare a secretiei H+ si a amoniului, ceea ce poate duce la o crestere a pH-ului urinar la aproximativ 8, cu acidoza metabolica. Inhibarea acestor mecanisme la nivelul TCP duce la cresterea concentratiilor Na+ si Cl- la nivelul lumenului AH. Proportia de Na+ excretat nu va depasi 5%, in timp ce excretia K+ va putea ajunge pina la 70%. Inhibitorii anhidrazei carbonice pot creste si excretia fosfatului, fara sa aiba un efect in ceea ce priveste excretia Ca2+ si Mg2+. Efectul inhibarii anhidrazei carbonice este autolimitat, probabil datorita acidozei metabolice. Inhiband reabsorbtia proximala a Na+, aceste medicamente declanseaza un feed back tubuloglomerular, care poate duce ulterior la cresterea rezistentei arteriolei aferente, cu scaderea fluxului renal si a filtrarii glomerulare. Desi acetazolamida ar putea fi indicata in tratarea edemelor, totusi, utilizarea ei in monoterapie nu este indicata, din cauza eficacitatii diuretice reduse.

DIURETICE OSMOTICE

Glicerina, isosorbidul, manitolul, ureea, diureticele osmotice, sunt substante hiperosmolare, inerte din punct de vedere farmacologic, cu o rata mare de filtrare glomerulara si care nu se reabsorb tubular.

Administrarea lor se face de regula in doze suficient de mari, care cresc osmolaritatea plasmei si a fluidului tubular, determinind mobilizarea apei din tesuturi. Se sugereaza ca ele ar actiona la nivelul TCP. Fiind substante care nu se reabsorb, ele limiteaza osmoza apei in spatiul interstitial si scad concentratia Na+ in lumen. In acest fel, ele vor retine un echivalent osmotic de apa, crescand astfel volumul urinar. Manitolul ar putea fi utilizat la pacientii, care urmeaza sa fie supusi unor interventii chirurgicale pe cord, in tratarea sindromului provocat de dezechilibrele electrolitice aparute la pacientii dializati, in controlul presiunii intraoculare din glaucom (pre- sau postoperator) ca si in tratamentul pacientilor cu edem cerebral inainte sau dupa neurochirurgie.

*

Intelegerea acestor complexe mecanisme moleculare de actiune ale diureticelor, atat de diferite, dar in final cu rezultate in general comparabile, este esentiala pentru alegerea substantei celei mai adecvate diferitelor situatii clinice si pentru evitarea eventualelor greseli terapeutice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA:

Goodman, Gilman's - The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th Ed; 2001;757-789

Inscho Ew - Physiological role for P2X1 receptors in renal microvascular autoregulatory behavior, J Clin Invest, 2003 Dec; 112 (12) : 1895-905

Katzung B - Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill, 2000.

Kent D - Mannitol induced acute renal failure, Amer J Med, Vol 115, Issue 7, Nov.2003, pag.593-594

Klausner E - Furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics following gastroretentive dosage form administration to healthy volunteers, J Clin Pharmacol, 2003 Jul; 43(7); 711-20

Kuyvenhoven J - When coud the administration of furosemide be avoided?, Clin Nucl Med, 2003 Sep: 29 (9) ; 732-7

Laurent S - Very low dose combination of perindopril and indapamide: efficacy on blood pressure and target organ damage, J Hypertens Suppl, 2003, Jun; 21 Suppl 3: S11

Lippincott - Farmacologie ilustrata, Ed. Calisto, 2000; 223-235

Lullmann - Color Atlas of Pharmacology; Ed. Thieme; 158-165

Messerli Fh - Do thiazide diuretics confer protection against strokes?, Arch Intern Med, 2003 Nov 24; 163 (21) : 2557-60

Moreno E - A single nucleotide polymorphism alters the activity of the renal Na-Cl- cotransporter and reveal a role for transmembrane segment 4 in chloride and thiazide activity, J Biol Chem, 2004, feb.5

Pitt B - Mineralocorticoid receptor blockade- new insights into the mechanism of action, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2003 Sept ; 4 (3) : 164-8

Schetz M - Shoud we use diuretics in acute renal failure? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2004 Mar; 18 (1): 75-89

Stroescu V - Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicala, editia VI, 1999; 429-449

Uechi M - The effects of loop diuretics furosemide and torasemide on diuresis in dogs and cats, J Vet Med Sci, 2003 Oct; 65 (10 ) : 1057-61

Yamanuchi H - The effect of acetazolamide on the changes of cerebral blood flow and oxygen metabolism during visual stimulation, Neuroimage, 2003 Sept, 20 (1); 543-9