Participarea hepatica în bolile sistemice

Articol preluat din Revista Romana de Pediatrie pentru sectiunea EMC pediatrie, luna august 2007.
Prof. Dr. V. Popescu, Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucuresti

Lucrarea trece în revista:
• ficatul în tulburarile circulatiei: hepatita ischemica; sindromul Budd-Chiari;
• ficatul în fibroza chistica;
• ficatul în bolile vasculare de colagen (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida juvenila);
• ficatul în bolile inflamatorii ale tubului digestiv (colita ulceroasa, boala Crohn);
• ficatul în infectia cu virusul imunodeficientei umane (HIV);
• boala hepatica dupa transplantul de maduva osoasa în bolile maligne si sindroamele de imunodeficienta: complicatiile hepatobiliare; boala veno-ocluziva; boala grefa contra gazda (graft versus host disease);
• boala hepatica asociata cu obezitate (steatoza si steatohepatite în: boli de nutritie, boli metabolice, dupa agenti farmacologici, dupa agenti hepatotoxici, cauze diverse).

1. FICATUL ÎN BOLILE/TULBURARILE CIRCULATIEI

1.1. Hepatita ischemica

Apare în asociere cu insuficienta cardiaca congestiva, starile de soc, stopul cardiorespirator, asfixie, convulsiile prelungite sau deshidratarea severa si „mimeaza“ hepatita toxica sau infectioasa.

Hepatita ischemica este caracterizata printr-o cres- tere marcata a aminotransferazelor serice în cursul a 24-48 de ore de la „injurie“.

Hepatita ischemica se diferentiaza de o hepatita virala sau toxica prin scaderea rapida a aminotransferazelor în cursul zilelor ce urmeaza producerii „injuriei“, fara cresterea bilirubinei sau înrautatirii/testelor de coagulare.

Complicatii de tipul bolii hepatice cronice se dezvolta rar, iar prognosticul la copiii cu hepatita ischemica depinde de raspunsul bolii de baza la terapie.

1.2. Sindromul Budd-Chiari

Se defineste prin obstructia noncardiogenica a fluxului venos hepatic. A fost descris dupa utilizarea steroizilor anticonceptionali orali. Se realizeaza un tablou clinic de ascita, hepatomegalie, splenomegalie, uneori icter.

O usoara crestere a bilirubinei serice si a aminotransferazelor este prezenta. Obstructia fluxului venos determinata de stenozarea concentrica a venulelor hepatice terminale (tromboza venelor suprahepatice) fara anomalii asociate ale venelor hepatice sau ale venei cave inferioare este clasificata ca boala venoocluziva si apare cel mai frecvent ca urmare a unui transplant medular. Alte forme de obstructie a fluxului hepatic apar rar la copil si sunt determinate prin ocluzia venelor hepatice sau a venelor mari suprahepatice. Tratamentul medical al ocluziei trombotice a venelor hepatice sau a venelor suprahepatice nu a fost urmat de succes.

Interventia chirurgicala cu îndepartarea obstruc- tiei este bine tolerata de pacientii la care nu exista evidenta unei ciroze. Pacientii cu boala hepatica progresiva trebuie luati în considerare pentru a putea beneficia de transplant hepatic.

Copiilor cu sindrom Budd-Chiari trebuie sa li se evalueze tendinta la hipercoagulare, care poate aparea în aceasta situatie.

2. FICATUL ÎN FIBROZA CHISTICA

Fibroza chistica (FC) este o boala autozomal recesiva determinata de mutatii ale genelor ce codifica un receptor transmembranar (CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

În ficat, CFTR este exprimat în principal în epiteliul biliar. În prezent se stie ca boala hepatica este evidentiata la peste 50% dintre pacientii cu FC.

Manifestarea hepatobiliara cea mai frecventa a FC este steatoza hepatica. Aceasta acumulare anormala de grasime în hepatocite este probabil legata de malnutritie si este în general reversibila. Alte situat ii, ce includ colestaza neonatala, sindromul de bila groasa si anomaliile de cai biliare ca microvezicula biliara, atrezia canalului cistic si stenoza canalului hepatic pot, de asemenea, fi prezente. Desi efectele patogenice precise ale anomaliei CFTR sunt necunoscute, ele determina producerea de secretii groase în sistemul hepatobiliar cu determinarea constituirii de noroi (sludge) si formarea potentiala de calculi. În timp, aceste anomalii ale bilei duc la obstructia persistenta micro- sau macroscopica în caile biliare intrahepatice, determinând leziuni de tipul cirozei biliare focale.

Spectrul clinic al bolii hepatice în FC este larg, de la anomalii biochimice asimptomatice la ciroza cu complicatii cunoscute, ce includ ascita, varicele esofagiene, hemoragii (coagulopatie) si hipersplenism.

Leziunile hepatice evolueaza în trei stadii. Primul stadiu este constituit de ciroza biliara focala (Bodian), care este observata la aproximativ 50% dintre copiii care supravietuiesc mai multi ani. Macroscopic, ciroza biliara focala se traduce prin prezenta de mici depresiuni situate subcapsular, de culoare verde, si, în cazurile mai avansate, prin lobulatie multipla. Microscopic se constata prezenta de trombi biliari, formati din mucus vâscos, proliferarea si dilatarea canaliculelor biliare si fibroza pericanaliculara, a carei importanta se coreleaza direct cu vârsta copilului. În stadiul al doilea se realizeaza coalescenta spa- tiilor porte cu colaps lobular, fibroza marcata si regenerare multinodulara.

Ultimul stadiu – al treilea – este constituit de ciroza postnecrotica micronodulara, caracterizat prin generalizarea dezorganizarii arhitecturii hepatice si a formarii septurilor conjunctive groase.

Evaluarea bolii hepatice la copiii cu FC este impusa de aspectul clinic si poate include ultrasonografia sau alte metode imagistice cum ar fi ERCP (endoscopic retrograde cholangio-pancreatography).

Alte cauze ale bolii hepatice trebuie totdeauna excluse înainte de a afirma etiologia bolii hepatice ca fiind legata de FC.

Managementul specific al bolii hepatice din FC depinde de manifestarile clinice si include evaluarea unui aport caloric adecvat si suplimentarea cu enzime pancreatice.

Terapia cu acid ursodeoxycolic (10-20 mg/Kg/zi – în doze divizate) determina normalizarea valorilor aminotransferazelor la copiii cu boala hepatica în cadrul FC, probabil prin activarea fluxului biliar. Evolutia pe termen lung – în special prevenirea cirozei – ramâne sa fie evaluata. Transplantul hepatic este util la cei cu boala hepatica decompensata.

3. FICATUL ÎN BOLILE VASCULARE DE COLAGEN

Evidenta clinica a disfunctiei hepatice este comuna la copiii cu boli de colagen cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES) si artrita reumatoida juvenila.

În aceste entitati, „injuria“ hepatica poate fi rezultatul unei implicari hepatice primare prin boala de baza, terapia medicamentoasa (cum ar fi aspirina, methotrexatul si sarurile de aur) sau alte boli hepatice (fara legatura) – cum ar fi de exemplu hepatitele virale. Simptomele bolii hepatice sunt frecvent absente sau usoare si includ hepatomegalia, splenomegalia (în special în artrita reumatoida juvenila cu debut sistemic) si variate grade de anomalii biochimice.

Evaluarea trebuie sa fie directionata cu excluderea altor cauze potentiale de boala hepatica. Biopsia hepatica poate fi valoroasa în evaluarea gradului extensiei leziunii hepatice. Întreruperea medicamentelor potential hepatotoxice (daca este posibil) trebuie sa fie luata în discutie.

4. FICATUL ÎN BOLILE INFLAMATORII ALE TUBULUI DIGESTIV: COLITA ULCEROASA, BOALA CROHN

Colita ulceroasa

Ficatul este sediul cel mai frecvent al manifestarilor extraintestinale ale colitei ulceroase. Afectarea hepatica apare mai frecvent când colita ulceroasa debuteaza la copil; manifestarile hepatice pot aparea însa si mai târziu, la adult.

Paradoxal, unii copii pot sa prezinte manifestari hepatice anterior simptomelor intestinale ale bolii.

Leziunile sunt: pericolangita (ar reprezenta stadiul precoce, pur intrahepatic, al colangitei sclerozante primitive), colangita sclerozanta, hepatita cronica activa, ciroza biliara. Manifestarile hepatice sunt frecvent asimptomatice sau fruste; ele se traduc prin hepatomegalie moderata, cresterea fosfatazelor alcaline si a gammaglutamiltransferazei. Mai rar apar episoade de colestaza însotite de febra si icter, ce pot dura saptamâni sau luni. Colangita sclerozanta se traduce prin colestaza prelungita.

Diagnosticul colangitei sclerozante este precizat prin colangiografie percutana si colangiopancreatografie retrograda.

Maladia Crohn

Afectarea hepatica ocupa un loc important în tabloul clinic al bolii Crohn. În localizarea sa colonica, afectarea hepatica se poate traduce prin prezenta pericolangitei, colangitei sclerozante, hepatitei cronice sau hepatitei granulomatoase. În localizarea sa ileala, boala Crohn se poate asocia cu litiaza biliara. Manifestarile clinice hepatice sunt similare cu cele din colita ulceroasa. Dintre examenele paraclinice sunt, în special, perturbate testele excretobiliare, fosfatazele alcaline, testul de retentie a BSP.

5. FICATUL ÎN INFECTIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE (HIV)

Dezvoltarea arsenalului terapeutic antiretroviral, eficient în ultimii ani, a ameliorat evident prognosticul infectiei cu HIV, care ramâne însa o boala importanta.

Desi la copiii cu infectie cu HIV sunt comune variate grade de hepatosplenomegalie, manifestarile evidente ale disfunctiei hepatice sunt rare. Cea mai frecventa anomalie hepatica identificata în infectia cu HIV la copil este steatoza hepatica, care a fost raportata în peste 90% dintre cazuri, dar care nu este considerata, clinic, ca importanta. Alte cauze comune de disfunctie hepatica la copilul cu infectie cu HIV includ infectiile oportuniste si terapia medicamentoasa.

Terapia antiretrovirala foarte agresiva, ce se refera la HAART (highly active antiretroviral therapy) poate fi asociata cu „injurii“ hepatice serioase. Anomaliile biliare ca strictura cailor biliare, stenoza papilara si colangita sclerozanta, care sunt comun vazute la adult, sunt ocazional notate la copii. Managementul disfunct iei hepatice datorate infectiei cu HIV la copil este reprezentat de excluderea cu meticulozitate a infectiilor oportuniste si întreruperea medicatiei potential hepatotoxice.

Utilitatea clinica a biopsiei hepatice în aceste situatii este controversata, dar evaluarea histologica poate fi unicul mijloc de detectare sau confirmare a prezentei agentilor patogeni specifici si trebuie efectuata în cazurile în care rezultatele pot perturba managementul clinic.

ERCP (endoscopic retrograde cholangio-pancreatography) poate furniza oportunitatea efectuarii culturilor din bila pentru patogenii oportunisti, cum ar fi CMV, cryptosporidia si isospora, ca si terapia leziunilor cum ar fi stenoza papilara.

6. BOLI HEPATICE DUPA TRANSPLANTUL DE MADUVA OSOASA (TMO)

Transplantul de MO este o metoda terapeutica pentru multe malignitati si sindroame imunodificitare la copil. Complicatiile hepatice ale TMO sunt comune si includ boala veno-ocluziva, boala grefa contra gazda (graft-versus-host disease), boli ale veziculei biliare si infectii virale, bacteriene sau fungice ale ficatului.

Boala veno-ocluziva (BVO)

Se coreleaza ca frecventa cu intensitatea terapiei ablative pretransplant, de obicei în cadrul a 30 de zile. De obicei, BVO apare mai comun la pacientii cu disfunctie hepatica pretransplant. Patogenia BVO este incomplet înteleasa, dar, probabil, implica efectele toxice directe ale terapiei de preconditionare asupra venulelor hepatice terminale. Boala este produsa de obstructia venelor centrolobulare hepatice prin îngrosarea fibroasa a peretelui venos. Boala se însoteste de necroza centrolobulara. Maladia a fost descrisa dupa ingestia de infuzii de ierburi (Crotalaria, Senecio, Borrago officinalis, Cordia alba, Heliotropicum indicum), dupa administrarea de imunosupresoare si antineoplazice (azatioprina, asparaginaza), dupa radioterapia hepatica, dupa tratamente cu citarabina, thioguanina, mitomicina, uretan, alcaloizi de pirolidizina, iar, în ultimul timp, dupa transplantul de maduva osoasa în diverse malignitati si sindroame imunodeficitare la copil.

Manifestarile clinice ale BVO variaza, dar cele mai tipice includ cresterea gradata în greutate, disconfort abdominal, ascita, icter (rar), variate grade de disfunctie hepatica ce includ hiperbilirubinemie directa si cres- terea valorilor aminotransferazelor. O boala hepatica severa este evidentiata printr-o serie de date ce includ: encefalopatia si colestaza marcata (ocazional vazuta).

Diagnosticul BVO poate fi efectuat uzual pe baza manifestarilor clinice, dar în unele cazuri pot fi necesare ecografia si alte metode imagistice pentru excluderea bolii veziculei biliare (gallbladder disease). Desi biopsia hepatica poate fi valoroasa pentru confirmarea diagnosticului de BVO, aceasta metoda este frecvent contraindicata la pacientii cu o semnificativa coagulopatie si ascita. Daca este necesar, tesutul hepatic este cel mai bine obtinut prin abordare transjugulara sau prin laparotomie.

Managementul este suportiv; în cazurile severe sau refractare, pot fi luate în considerare activatorul plasminogenului recombinat, cu sau fara heparina.

Rezultatele preliminare la adulti cu difibrotid, un polinucleotid trombolitic, sunt încurajatoare; acest agent este testat la copil.

Prognosticul variaza cu severitatea afectarii hepatice.

Boala grefa contra gazda (GVHD – graft-versus-host disease)

Este rezultatul atacului imunologic de catre limfocitele citotoxice ale donatorului asupra MO a recipientului. GVHD este o boala multisistemica ce implica primar tegumentele, tractul gastrointestinal, sistemul hepatobiliar si plamânii.

Manifestarile hepato-biliare ale GVHD sunt nespecifice si în mod tipic se însotesc de alte simptome ale bolii ca rash-ul eritematos si profuz, diaree sanguinolenta uzuala; implicarea izolata a ficatului este neobi snuita, dar poate fi întâlnita. Manifestarile clinice sunt, de obicei, suficiente pentru a sugera diagnosticul de GVHD; pentru confirmarea diagnosticului pot fi utilizate biopsia de tegumente, de mucoasa rectala si o biopsie hepatica. Tratamentul vizeaza supresia imunologica cu steroizi în doze mari, ciclosporina, tacrolimus sau globulina antitimocitara. Prognosticul este, în general, bun, dar o serie de pacienti dezvolta o forma cronica a bolii.

Alte complicatii hepatobiliare dupa transplantul de MO includ colecistita, care este frecvent nelitiazica, hepatotoxicitatea indusa de medicamente, boala hepatica asociata nutritiei parenterale si infectiile ficatului.

7. BOALA HEPATICA ASOCIATA CU OBEZITATE

Steatoza se refera la acumularea anormala de grasime în hepatocite. Steatohepatitele sunt cazurile de steatoza asociate cu inflamatie hepatica. La adult, steatohepatita este în mod obisnuit legata de consumul de alcool, expunerea la medicatii hepatotoxice si diabetul zaharat. La copil, un rol mai important îl prezinta obezitatea (tabelul 1).

Boala hepatica este numita steatohepatita nonalcoolica (NASH – nonalcoholic steatohepatitis).

Steatohepatita este, în general, o boala hepatica silen- tioasa care este identificata, în mod obisnuit, când anomaliile testelor hepatice sunt incidental descoperite.

Frecventa evolutiei la ciroza nu este cunoscuta. Anomaliile paraclinice în steatohepatite sunt usoare si nespecifice si diagnosticul este unul de excludere.

Boli ca maladia Wilson, boala de tezaurizare glicogenica si fibroza chistica pot fi asociate cu steatoza hepatica, dar de obicei au si alte manifestari eviden- tiabile. Unele medicamente determina acumularea de grasimi în ficat. Steatoza hepatica poate fi sugerata prin ecografie abdominala sau computer tomografie, dar trebuie confirmata histologic.

La copiii obezi, scaderea în greutate cu diete hipocalorice si exercitii fizice conduc la ameliorarea sau la rezolutia disfunctiei hepatice, dar aceasta este dificil de realizat.

| chestionar emc |

---

BIBLIOGRAFIE

1. Alagille D, Odièvre M – Le foie dans les maladies generales. In: Alagille D, Odièvre M (eds): Maladies du foie et des voies biliaires chez l’enfant, 109-116, Flammarion Méd Sci, Paris, 1978.

2. Albisetti M, Braegger CP, Stallmach T et al – Hepatic steatosis: a frequent non-specific finding in HIV-infected children. Eur J Pediatr, 1999, 158, 971-974.

3. Bonancini M – Hepatobiliary complications in patients with immunodeficiency virus infection. Am J Med, 1992, 92, 404-411.

4. Diehl AM – Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis, 1999, 19, 221-229.

5. Franzese A, Vajro P, Argenziano A et al – Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzyme levels at diagnosis and during follow-up in an italian population. Dig Dis Sci, 1997, 42, 1428-1432.

6. Miller MH, Urowitz MB, Gladman DD et al – The liver in systemic lupus erythematosus. QJ Med, 1984, 2311, 401-409.

7. Peralta RP, Jolley Ch – The liver in systemic disorders. In: Rudolph CD et al (eds): Rudolph’s Pediatrics, 21st ed, 1509-1511, McGraw-Hill Co, International Edition, 2003.

8. Popescu V, Arion C, Dragomir D – Boli generale cu determinare hepatica însotite de icter cu hiperbilirubinemie conjugata. In: Popescu V, Arion C, Dragomir D (eds): Icterele copilului – ictere cu bilirubina conjugata, cap 7, 110-143, Ed. Medicala, Bucuresti, 1990.

9. Popescu V, Arion C, Dragomir D – Hepatopatiile toxice. In: Popescu V, Arion C, Dragomir D (eds): Icterele copilului – ictere cu bilirubina conjugata, cap 9, 157-160, Ed. Medicala, Bucuresti, 1990.

10. Sale GE – Hepatic complications of bone marrow transplantation. Prog Clin Biol Res, 1989, 309, 341-356.