Screeningul prenatal al afectiunilor congenitale

Liana Pleº, Spitalul Clinic „Sf. Ioan”, Maternitatea “Bucur” Bucureºti


Articol preluat din Revista Acta Medica Transilvanica pentru sectiunea EMC alte specialitati, luna septembrie 2007.

Numãrul foarte mare ºi diversitatea extremã a afecþiunilor congenitale face imposibilã elaborarea unui screening prenatal care sã detecteze toate tipurile de anomalii. Screeningul afecþiunilor congenitale presupune cel mai adesea combinarea mai multor metode (de exemplu pentru sdromul Down - genetice, ecografice, biochimice). Screeningul este prima treaptã a diagnosticului prenatal al afecþiunilor congenitale, dar utilizarea sa izolatã nu are valoare diagnosticã. Finalitatea screeningului este de a identifica feþii cu risc mare de a prezenta o afecþiune congenitalã, care vor fi supuºi unor proceduri diagnostice invazive, evitându-se procedurile non-necesare ºi potenþial periculoase pentru feþii neafectaþi.

Conform definiþiei OMS, afecþiunile (defectele) congenitale cuprind orice defect funcþional sau structural determinat de factori ce acþioneazã în viaþa intrauterinã sau imediat postpartum (9).

Aceeaºi organizaþie estimeazã cã incidenþa generalã a defectelor congenitale inclusive cele genetice este de 50 la 1000 de nãscuþi vii. Incidenþa lor dupã naºtere depinde în general de istoricul natural al afecþiunii.

Anomaliile structurale sunt denumite ºi malformaþii.

Anomaliile funcþionale sunt de regulã defecte metabolice, anomalii ale hemoglobinei sau retard mental.

Termenul “congenital” presupune ca defectul sã fie prezent la naºtere, dar sunt ºi afecþiuni care devin evidente tardiv post partum.

Cauzele afecþiunilor congenitale pot fi:

- genetice

- de mediu;

- mixte.

A. Cauzele genetice sunt reprezentate de anomalii ale ADN ºi pot fi la rândul lor ereditare (transmise de pãrinþi) sau sporadice (o anomalie geneticã nouã).

În funcþie de materialul genetic pe care îl afecteazã cauzele genetice includ:

- anomalii cromozomiale caracterizate prin existenþa unui exces sau a unui deficit de material genetic. Incidenþa generalã este de 10% din sarcini, care însã vor finaliza în 90% din cazuri cu pierderea sarcinii ºi va genera o incidenþã de 6 la 1000 de nãscuþi vii. Cele mai frecvente sunt trisomiile 21, 13, 18

- anomalii prin mutaþii ale unei singure gene – determinã în general erori de metabolism, anomalii ale hemoglobinei, hemofilii, fibroza chisticã. Incidenþa globalã la naºtere este estimatã la 10 din 1000 de naºteri. Pot fi autosomal dominante, recesive, x linkate;

- defecte multifactoriale ale interacþiunii genetice ºi de mediu cuprind defecte determinate atât de anomalii ale materialului genetic cât ºi de intervenþia factorilor de mediu. Incidenþa generalã este, în funcþie de criteriile de includere între 50-250 la 1000. Din aceastã categorie fac parte o serie de afecþiuni ca malformaþiile cardiace, ale feþei, diabetul zaharat insulinodependent, epilepsia etc

B. De mediu - sunt factori care interferã cu dezvoltarea normalã embrio - fetalã ºi includ factori fizici (radiaþii, hipertermie), chimici (droguri, medicamente, alcool, tutun) ºi infecþii (rubeola, toxoplasma, citomegalovirus etc).

Conform definiþiei date de National Screening Committee UK screeningul este: „un serviciu de sãnãtate publicã în cadrul cãruia membrii unui grup populaþional, care nu sunt conºtienþi cã sunt la risc sau sunt deja afectaþi de o boalã, rãspund unei întrebãri sau sunt supuºi unui test în scopul de a identifica acele persoane cãrora o serie de teste sau tratamente menite sã reducã riscul bolii sau complicaþiilor le va aduce mai degrabã beneficii în loc de prejudicii.” (5)

În cadrul diagnosticului prenatal screeningul va avea deci scopul selectãrii feþilor aflaþi la risc de a prezenta o afecþiune congenitalã, cãrora li se va efectua un test invaziv ºi deci mai riscant în scopul diagnosticului pozitiv.

Diagnosticul pozitiv al unei afecþiuni congenitale are drept finalitate fie instituirea unei terapii intrauterine sau postnatale, fie terminarea sarcinii atunci când anomaliile sunt severe sau incompatibile cu viaþa, respectând bineînþeles dorinþa pãrinþilor.

Pentru ca un program de screening sã fie eficient Comitetul Naþional Pentru Screening statueazã o serie de 22 condiþii dintre care cele mai importante sunt (5):

A.legate de defectul congenital:

- sã constituie o problemã importantã de sãnãtate (incidenþã mare, mortalitate ºi morbiditate mare)

- epidemiologia ºi istoricul natural al bolii sã fie bine cunoscute ºi sã existe un factor de risc detectabil, un marker fiabil al afecþiunii, o perioadã de latenþã sau un stadiu simptomatic precoce

- sã existe o conduitã acceptabilã în cazul diagnosticului pozitiv

B. testul trebuie sã fie

- simplu, precis ºi validat,

- parametrii testului în populaþia þintã trebuie sã fie cunoscuþi (valoarea cut-off definitã ºi general acceptatã)

- testul sã fie acceptabil (cît mai puþin invaziv, fãrã efecte secundare, nedureros) sã existe un protocol pentru cazurile pozitive care sã aibã ca scop stabilirea diagnosticului pozitiv (2).

Ca urmare a celor expuse mai sus rezultã cã un test screening are o serie de parametri importanþi (8):

- valoarea “cut-off” este limita testului care separã valorile normale de cele patologice constituind astfel pragul de decizie(1);

- sensibilitatea testului reprezintã procentul de indivizi care vor dezvolta maladia depistaþi prin testul pozitiv;

- specificitatea este datã de procentul de indivizi sãnãtoºi dintre cei detectaþi prin testul negativ.

Alegerea punctului de decizie depinde de (7):

- o maladie severã care poate fi însã tratatã eficient impune teste cu sensibilitate mare. Dacã maladia este mai puþin gravã sau netratabilã specificitatea este cea care prevaleazã Pentru a evita consecinþele nefaste ale unor rezultate fals positive(3).

- disponibilitatea unor teste de a doua linie care sã crescã specificitatea (7),

În general screeningul prenatal al afecþiunilor congenitale include (4):

a. Screeningul biochimic

b. Screeningul ecografic,

c. Screeningul genetic

d. Screningul afecþiunilor transmise ereditar

Screeningul biochimic urmãreºte detectarea anomaliilor cromozomiale sau ale defectelor structurale.

Anomaliile cromozomiale pot fi: defecte citogenetice, aneuploidii anomalii structurale genetice. Cel mai frecvent screeningul biochimic se adreseazã aneuploidiilor (trisomia 21, 13, 18, sindromul Turner). Detectarea acestor anomalii se bazeazã pe studiul unor markeri biochimici din serul matern: alfa feto-proteina, beta HCG, estriolul liber, PAPP-A, inhibinaA etc. Testele pot fi efectuate în primul sau al doilea trimestru.

Triplul test de trimestru I (AFP, beta hCH ºi PAPP-A) detecteazã 70% dintre feþii cu Down la aceeaºi ratã a rezultatelor fals pozitive.

Utilizarea a trei markeri (hCG, E3, AFP) în trimestrul II (16-18 sãpt) cunoscutã sub denumirea de triplu test este creditatã cu posibilitatea de detecþie de 60% a sindromul Down (5% rezultate fals pozitiv).

De regulã însã aceste teste sunt utilizate pentru femeile peste 35 de ani (factor de risc genetic). Trebuie menþionat însã cã 30% dintre trisomii apar la gravidele sub 35 de ani ºi pot rãmâne nedetectate.

Alfa fetoproteina, ca marker seric unic, este utilã în detectarea defectelor de tub neural, de perete abdominal, anomaliilor renale, a obstrucþiilor gastro-intestinale înalte, adenomatozei pulmonare.

Screeningul ecografic se adreazã unei game largi de defecte congenitale care cuprinde anomalii cromozomiale ºi structurale.

Acurateþea detectãrii anomaliilor este determinatã de calitatea echipamentului ºi de experienþa examinatorului.

Se considerã cã în cazul populaþiilor cu risc malformativ crescut sensibilitatea ecografiei este de 80-90%. Rezultatele screeningului ecografic malformativ sunt însã discutabile datoritã costurilor mari, de aceea raportul cost - eficienþã nu a validat introducerea ecografiei ca screening pentru toate sarcinile. În general sunt recunoscute trei nivele de calitatea a examinãrii ecografice:

- nivelul I – aprecierea anatomiei fetale a vârstei de gestaþie, a volumului amniotic, numãrul, poziþia ºi viabilitatea feþilor,

- nivelul II – efectuat de specialiºti care cunosc anatomia fetalã ºi care pot face screningul anomaliilor pe baza unor protocoale standard. Nicolaides propune efectuarea unui astfel de examen la 11/13 sãpt ºi între 18 ºi 23 sãpt. Detectarea unor anomalii va determina referirea sarcinii spre nivelul superior

- nivelul III – se situeazã de regulã într-un centru de diagnostic prenatal ºi va fi efectuat de un practician cu experienþã atât în tehnica examinãrii ecografice cât ºi în diagnosticul prenatal deoarece implicã ºi efectuarea de intervenþii ghidate ecografic ºi colaborarea cu servicii de geneticã, laboratoare biochimice ºi de biologie celularã

Rata detectãrii malformaþiilor este cea mai crescutã pentru anencefalie (100%), în timp ce anomaliile cardiovasculare deºi frecvente, sunt detectate numai în proporþie de 50%.

Screeningul ecografic al anomaliilor genetice. Se bazeazã pe asocierea dintre malformaþii ºi anomaliile cromozomiale. Astfel pentru o malformaþie unicã riscul de comozomopatie este de 10-14%, iar pentru cele multiple este de 26%. Asocierea ºi cu restricþia de creºtere intrauterinã dubleazã practic incidenþa.

Markerii ecografici ai anomaliilor cromozomiale sunt:

- translucenþa nucalã,

- anomaliile osului nasal,

- markeri minori: malformaþii cardiovasculare, chisturi de plex coroid, hidrocefalii, holoprosencefalii, cheilognatoschizis, omfalocel, atrezie duodenalã, intestine hiperecogen, hidronefrozã, sindactilie, clinodactilie, femur scurt artera ombilicalã unicã, anomalii ale circulaþiei în ductus venosus sau rezistenþã crescutã în artera ombilicalã etc.

Valoarea markerilor minori îndetecþia afecþiunilor congenitale este în prezent controversatã.

Screeningul anomaliilor cromozomiale Se estimeazã cã 10-15% dintre produºii de concepþie prezintã o anomalie cormozomialã, dar 90-95% dintre aceºtia sunt eliminaþi în cursul sarcinii prin selecþie naturalã. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale antepartum presupune efectuarea cariotipului fetal ºi deci o procedurã invazivã – amniocenteza sau biopsia de trofoblast care prezintã un risc de avort de 1-2%. În scopul reducerii investigaþiilor invazive nejustificate au fost cãutate metode care sã identifice sarcinile cu feþi la risc de a prezenta anomalii cromozomiale. Acestea sunt:

- Vârsta maternã peste 35 de ani indicã un risc crescut de trisomii 13, 18, 21

- Antecedente de feþi cu anomalii cromozomiale

- Anomalii cromozomiale ale unuia dintre pãrinþi. Se referã la translocaþiile robertssoniene, translocaþii reciproce ºi inversii. Aproximativ 1 persoanã din 400 este afectatã deci un cuplu din 200 poate avea un fãt afectat.

- Întârzierile de creºtere intrauterinã se asociazã în 10% din cazuri cu anomalii cromozomiale.

Screeningul pentru sindromul Down, cea mai frecventã anomalie cromozomialã se bazeazã pe:

- vârsta maternã 35 de ani este vârsta la care riscul de a avea un copil cu Down (1la 250) îl egaleazã pe cel al avortului datorat amniocentezei (1 la 200). Detecteazã 30% dintre feþii afectaþi.

- testul combinat – translucenþa nucalã + PAAP-A în trim I, AFP + beta hCG+estriol neeconjugat în trimestrul II detecteazã 94% dintre feþii afectaþi indicând amniocenteza.

Screeningul bolilor transmise ereditar. Afecþiunile ereditare prezintã o incidenþã generalã de 1% ºi sunt cauzate de alterarea funcþiei unui singur locus genetic (transmitere unicã sau mendelianã). Screeningul în aceste cazuri se realizeazã prin consiliere geneticã ºi diagnostic prenatal. Metodele utilizate constau în studiul arborelui genealogic, pentru identificarea purtãtorilor sau al celor sigur afectaþi, examenul clinic al cazului, examene biochimice specifice, markeri genetici sau PCR ºi analiza ADN recombinat.

Obiectivul screeningului este de a identifica indivizii heterozigoþi (purtãtori ai uneia sau douã gene alele afectate) ºi care au risc crescut de a transmite boala.

Purtãtori siguri:

- boli transmise AD indicizii care au atât un pãrinte cât ºi un copil afectat

- boli transmise AR pãrinþii ºi descendenþii unui copil afectat

- boli recesive x linkate, toate descendentele unui bãrbat afectat ºi acele femei cu un fiu ºi cel puþin o rudã afectaþi

- Posibili purtãrtori:

- boli transmise AD indicizii care au un pãrinte sau un copil afectat

- boli transmise AR fraþii ºi surorile unui copil afectat

- boli recesive x linkate, mamele cu un singur fiu afectat ºi surorile unui purtãtor sigur.

Bibliografie

1. Cochrane AL. Holland WW. Validation of screening procedures. Br Med Bull. 1971, 27, 3.

2. Gray JAM. Dimensions and definitions of screening. Milton Keynes: NHS Executive Anglia and Oxford, Research and Development Directorate, 1996.

3. Holland WW, Stewart S. Screening in Healthcare. The Nuffield Provincial Hospitals Trust, 1990

4. Kovacs Tunde, Florin Stamatian, Alin Butnaru, Adina Gheorghe, Gabriela Caracostea “Metode de screening in depistarea anomaliilor congenitale” Obstetrica Ginecologia LII (2004) 117-127

5. National Screening Committee “Criteria for appraising the viability, effectiveness and appropriateness of a screening programme”

6. Sackett DL, Holland WW. Controversy in the detection of disease. Lancet 1975;2:357-9.

7. Wald NJ (Editor). Antenatal and Neonatal screening. Oxford University Press, 1984.

8. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper Number 34. Geneva: WHO, 1968.

9. Joint Report of WHO/WAPOBD Meeting “Services for the prevention of genetic disorders and birth defects in developing countries” Hague 5-7 ian 1999.