Boala celiaca si diabetul zaharat de tip 1: particularitati epidemiologice, clinice si terapeutice

Dr. Elena Z. Cev, doctorand, medic specialist gastroenterologie, Spital Municipal Lugoj
Profesor Dr. Oliviu Pascu, Clinica Medicalã 3, Universitatea de Medicinã și Farmacie ”Iuliu Hatieganu”, Cluj Napoca

Articol din publicatia Medicina Modernã 2009; 16(12)

Articol pentru sectiunea EMC medicina familiei, luna februarie 2011

Rezumat Coexistența dintre boala celiacã și diabetul zaharat de tip 1 a fost raportatã încã din 1960. Studiile din ultimul deceniu estimeazã prevalența bolii celiace la pacienții diabetici ca fiind de aproximativ 10 ori mai mare decât în populația generalã. Ambele boli prezintã un fond genetic comun asociat cu hiperexpresia antigenelor HLA DQ2/DQ8 și un mecanism patogenetic similar în declanșarea procesului autoimun. Introducerea screeningul serologic al bolii celiace la pacienții cu diabet zaharat tip 1 a modificat radical datele epidemiologice, boala putând fii depistatã la pacienți asimptomatici, cu simptome minime gastrointestinale sau manifestãri extradigestive. Excluderea glutenului din alimentație este indicatã la pacienții diabetici diagnosticați cu boalã celiacã, cu rezultate favorabile în privința echilibrului metabolic. Având în vedere regimul alimentar restrictiv al pacienților diabetici, aderența la dieta fãrã gluten este nesatisfãcãtoare, în special la cei cu de celiacã silențioasã.

Abstract Coexistence of the celiac disease and type 1 diabetes mellitus has been previously described since late 1960s. The literature published in the last decade estimates the prevalence of celiac disease at the diabetes patients approximately 10 times higher than in general population. Both diseases have a similar genetic background associated with HLA DQ2/DQ8 and similar trigger mechanisms for autoimmune process. The serological screening for celiac disease at the patients with type 1 diabetes brings significant changes in the epidemiological datas and provides an opportunity to diagnose the disease even if patients are asimptomatic, with mild gastrointestinal symptoms or with extraintestinal singns. The gluten free diet is indicated for patients with diabetes and celiac disease with good results in terms of metabolic control. Regarding the restrictive diet of diabetes, the adherence to a free gluten diet is unsatisfactory specialy at the patients with silent celiac disease.

Cuvinte cheie: boala celiacã, diabetul zaharat tip 1, autoimunitatea, screeningul serologic

Key words: celiac disease, type 1 diabetes mellitus, autoimmunity, serological screening.

Introducere

      Boala celiacã (BC) defineºte o condiþie caracterizatã prin intoleranþã permanentã la gliadine ºi proteinele înrudite din unele cereale (grâu, orz, ovãz, secarã), care pot determina un rãspuns imun anormal la nivelul mucoasei intestinale la indivizii susceptibili genetic(1).

      Este o boalã autoimunã unicã deoarece factorul precipitant – glutenul - este cunoscut (2).

      Clasic BC defineºte prezenþa asociatã a trei trãsãturi majore: malabsorbþia, modificãrile morfologice de tip atrofic ale mucoasei intestinale ºi rãspunsul clinic ºi morfologic la excluderea glutenului din alimentaþie (1).

      Boala clinic manifestã este întâlnitã doar la 50% din pacienþii diagnosticaþi prin screening serologic. Dintre subiecþii simptomatici doar 40% prezintã simptome digestive clasice manifestate prin diaree acompaniatã de sindrom de malabsorbție, durere abdominalã sau disconfort abdominal, restul de 60% prezintã simptome digestive minime, nespecifice sau mai frecvent simptome extraintestinale (anemia feriprivã, osteoporozã, dermatita herpetiformã, statura micã, manifestãri neurologice, hepatita criptogenicã). Boala poate fi diagnosticatã și prin descoperirea accidentalã a modificãrilor de mucoasã în cursul endoscopiei efectuate pentru alte simptome digestive (2, 3).

      A fost observatã asocierea frecventã a BC cu alte boli autoimune cum sunt: tiroidita autoimunã (4,37%), hepatita autoimunã (6,4%), sindromul Sjörgen (4,5-15%), diabetul zaharat tip 1 (1.5-12%), boala Addison (7,9%), lupusul eritematos sitemic (5,9%). Pacienții care prezintã aceste condiții clinice sunt încadrați în grupe populaționale cu risc crescut de boalã celiacã, motiv pentru care screeningul bolii celiace este necesar (4, 5, 6, 7).

Date epidemiologice ale bolii celiace la pacienții cu diabet zaharat tip 1

      Pânã în prezent prevalenþa crescutã a BC la pacienþii cu diabet zaharat tip 1 (DZ) a fost larg raportatã atât la adulþi cât ºi la copii, dupã unele studii ajungând la 1,3-6,4% ºi respectiv 0,97-8%. Prevalența BC la diabetici este semnificativ crescutã comparativ cu prevalența BC în populația generalã, fiind estimatã la 0,5 -1% (8).

Existã diferențe semnificative statistic între datele obținute în urma screeningului în ceea ce privește prevalența BC la pacienții cu DZ tip 1 datoritã atât a variabilitãții regionale a BC cât și datoritã metodelor diferite de screening serologic folosite, a duratei diabetului, a mãrimi lotului studiat, parametrii care pot influența variabilitatea rezultatelor (8).

      O meta-analizã a 40 de studii publicatã în 2002 estimeazã prevalența bolii celiace de 4,1% în populația diabeticã. În majoritatea studiilor screeningul serologic s-a efectuat prin determinarea anticorpilor antiendomisium și antigliadinã (6).

      Studiile publicate în lume în ultimii cinci ani demonstreazã însã creșterea prevalenței BC la pacienții cu DZ tip 1 sugerând cã screeningul serologic pentru BC ar trebui efectuat la toți copii și adolescenții diabetici. Acest aspect se datoreazã utilizãrii metodelor mai specifice de screening serologic descoperite în ultimii ani, în special prin introducerea screenigului serologic cu anticorpi antitransglutaminazã tisularã (Ac. t-TG) și anticorpilor antigliadinã deamidatã (AGD) (9).

Datele publicate în literaturã în ultimii cinci ani privind prevalența a BC la pacienții diabetici sunt enumerate în tabelul 1

 

Etiopatogenezã

      Majoritatea autorilor sugereazã cã cele douã boli autoimune ar avea cauzã comunã, dar identificarea factorilor de risc cât și a factorilor genetici pare a fii dificilã (21).

      Ambele boli sunt asociate cu hiperexpresia antigenelor HLA DQ2, DQ8, DR3, antigeni de histocompatibilitate codificaþi pe genele complexului major de histocompatibilitate (CMH de clasa a II-a), situate pe braþul scurt al cromozomului 6 (7). Peste 90% din pacienții cu BCși 60-70% din pacienții cu DZ tip 1 prezintã HLA DQA1*0501 DQB1*0201 (18, 21).

Rolul altor gene în patogeneza celor douã boli asociate nu poate fii exclus. În acest sens       Smyth și colaboratorii au identificat peste 15 alele comune care conferã predispoziție geneticã pentru ambele boli. S-au identificat 8 alele cu risc crescut pentru BC dintre care cel puțin 4 contribuie la riscul de a face DZ tip 1, și 15 alele pentru DZ tip1 dintre care cel puțin 2 conferã risc crescut pentru BC, acestea sunt situate în afara regiunilor complexului major de histocompatibilitate.

      A fost demonstrat cã doar o alelã este asociatã cu risc foarte crescut pentru ambele boli (SH2B3 pe cromozomul 12q24). O altã descoperire a studiului a fost identificarea unei noi alele cu risc crescut pentru ambele boli: 32-bp inserție-deleție variantã a genei CCR5, aceastã alelã previne expresia receptorilor de suprafațã a limfocitelor sau altor celule. Persoanele homozigote pentru alelele mutante ale CCR5 prezintã protecție împotriva dezvoltãrii ambelor boli (22).

      În patogeneza celor douã boli sunt implicați anticorpii anti transglutaminazã tisularã ºi anticorpii anti decarboxilaza acidului glutamic care au ca substrat comun glutamina, ambele enzime împotriva cãrora sunt îndreptaþi anticorpii, leagã gliadina ºi formeazã conglomerate antigenice care le expun antigenelor HLA (23).

      Proteinele din fãina de grâu (glutenul) introduse precoce în alimentaþia copilului pot cauza rãspuns imun inadecvat la indivizii susceptibili. În studii recente atenția a fost îndreptatã asupra rolului pe care l-ar putea exercita glutenul în declanșarea DZ prin stimularea sistemului imun intestinal (24). S-a demonstrat cã activarea indusã de gluten a zonulinei, care este un peptid intestinal implicat în reglarea joncțiunilor strânse intercelualre este cel puțin parțial responsabilã de creșterea aberantã a permeabilitații intestinale care este caracteristicã fazei inițiale a BC. Secundar se produce pasajul anormal a glutenului în lamina propria. Permeabilitatea intestinalã anormalã demonstratã la pacienții cu DZ tip 1 subliniazã cã pacienții cu predispoziție geneticã pot dezvolta un rãspuns imun aberant la antigenele alimentare (25).

      S-a descris un status inflamator în mucoasa intestinalã normalã structural la diabetici. S-a presupus cã glutenul induce inflamaþie subclinicã a mucoasei intestinale la indivizii care vor dezvolta DZ tip 1, fapt ce ar facilita pãtrunderea altor antigene alimentare sau virale implicate în declanºarea procesului diabetogen (24).

Particularitãți clinice ale bolii celiace la pacienții cu diabet zaharat tip 1

      Pe baza istoriei naturale a celor douã boli, vârsta medie de diagnostic a BC clasice este în medie de 2-3 ani iar a DZ de tip 1 este de 7-8 ani. La pacienții diabetici debutul BC precede debutul diabetului doar în 10-25% din cazuri (26). În general BC este depistatã în 70-80% din cazuri la debutul diabetului sau câțiva ani dupã debut. BC la pacienții cu DZ tip 1 este diagnosticatã în medie în jurul vârstei de 8 ani. S-a demonstrat cã vârsta de debut a DZ este mai micã la pacienții cu ambele boli decât la cei doar cu DZ. Cele mai multe studii relateazã o prevalențã crescutã a BC la sexul feminin în rândul pacienților diabetici (27, 28).

      La fel ca ºi în populaþia generalã, la pacienþii cu DZ tip 1 spectrul clinic al bolii cunoaºte conceptul de ”iceberg”, dupã majoritatea studiilor peste 60% din pacienþi sunt asimptomatici sau în faza de boalã silenþioasã Este posibil ca acești pacienți sã rãmânã asimptomatici toatã viața (1,6).

Este foarte dificil de explicat prezența simptomelor minime sau absența lor chiar în prezența atrofiei vilozitare parțiale de mucoasã duodenalã. Gastroenterologii tind sã atribuie acest aspect distribuției parcelare a leziunilor mucoasei duodenale.

      Simptomele clasice ale BC sunt prezente într-un numãr mic de cazuri (40%). Diareea a fost de cele mai multe ori interpretatã ca fiind secundarã neuropatiei autonome vegetative sau insuficienței pancreatice exocrine iar diagnosticul BC a fost de cele mai multe ori întârziat. Cea mai mare parte însã prezintã simptome gastrointestinale minime și nespecifice la debut, uneori pacienții le relateazã în antecedente sau le conștientizeazã dupã excluderea glutenului din alimentație prin ameliorarea sau dispariția lor. Manifestãrile extraintestinale ca pubertate întârziatã, hepatocitolizã, anemie feriprivã, hiposideremie, staturã micã sunt mai rar întâlnite (6).

      Mult mai controversatã este întrebarea dacã BC afecteazã sau nu controlul glicemic al pacienților diabetici. Numeroși autori au observat o creștere a frecvenței episoadelor hipoglicemice și reducerea necesarului de insulinã la pacienții cu BC netratatã posibil datoritã tulburãrilor de absorbție care apar în evoluți bolii (29).

Un studiu de Acerini și colaboratorii în populația diabeticã nu a gãsit diferențe semnificative între diabeticii cu BC și cei fãrã BC în ceea ce privește HbA1c, sau necesarul de insulinã. Unii pacienți cu BC au hipoglicemie matinalã dupã ce încep dieta fãrã gluten dar nu au existat nici la aceștia modificãri statistice semnificative în ceea ce privește necesarul de insulinã (30).

      În evoluția DZ survin o serie de complicații cronice de tipul microangiopatiei diabetice (retinopatia diabeticã, nefropatia diabeticã a macroangiopatiei diabetice (cardiopatia ischemicã, boala vascularã cerebralã, arteriopatia membrelor inferioare) sau a neuropatiei diabetice (senzitivã, motorie și autonomã vegetativã). Complicațiile cronice survin în medie la 10-15 ani de la debutul DZ evoluția lor stadialã fiind corelatã cu echilibrul metabolic. Nu existã studii longitudinale care sã demonstreze dacã boala celiacã netratatã accelereazã rata de progresie a complicațiilor diabetului. Complicațiile neurologice apar mai frecvent în BC dar în același timp nu este exclus ca boala netratatã sã predispunã pacienții diabetici la apariția neuropatiei diabetice (31).

      Datele publicate pânã în momentul de fațã în literaturã în ceea ce privește controlul metabolic al pacienților diabetici cu BC asociatã sunt contradictorii și restrânse necesitând în continuare studii longitudinale de urmãrire și comparare a evoluției pacienților diabetici cu BC fațã de cei fãrã BC.

 

Managementul clinic

Screeningul bolii celiace la pacienții cu diabet zaharat tip 1

      Screeningul serologic este o metodã importanã de depistare a BC la pacienții asimptomatici sau cu simptome atipice de boalã. În ultimii ani descoperirea Ac t-TG și mai recent a AGD au dus la modificarea radicalã datelor de prevalențã a bolii celiace la pacienții cu DZ dar și în populația generalã. Utilizarea combinatã a Ac. t-TG, AGD și EmA conferã o sensibilitate și specificitate în detectarea BC ce se apropie de 100% (32).

      BC a fost diagnosticatã la pacienții cu DZ cel mai frecvent în primii 4-6 ani de la debutul diabetului. Din acest motiv screeningul serologic la pacienții negativi pentru urmãrirea apariției cazurilor noi este indicat a fi repetat în dinamicã dupã unele studii anual în primii 3 ani apoi la 3-5 ani cel putin pânã dupã pubertate (29, 33).

”Standardul de aur” în diagnosticul BC rãmâne totuși biopsia de mucosã duodenlã prelevatã prin endoscopie digestivã superioarã. Indicațiile biopsiei duodenale sunt enunțate la pacienții cu tablou clinic tipic de boalã celiacã chiar în absența rezultatului serologic pozitiv, cât și la pacienții cu anticorpi pozitivi asimptomatici, cu simptome gastrointestinale atipice sau manifestãri extradigestive ale BC (33).

Dieta fãrã gluten

      Singurul tratament dovedit eficace pânã în prezent în BC este excluderea glutenului din alimentație pe toatã durata vieții. Boala celiacã netratatã este asociatã cu morbiditate și mortalitate crescute, dieta fãrã gluten fiind singurul tratament capabil sa amelioreze simptomele clinice și prognosticul BC.

      Aderența la dieta fãrã gluten (DFG) este de cele mai multe ori consideratã nesatisfãcãtoare ajungând doar la 25-59% din cazuri. Acest aspect este foarte frecvent întâlnit la pacienții cu DZ care deja au o dieta restrictivã datã de boala diabeticã. Aderența la DFG tinde sã fie crescutã doar la pacienții simptomatici, pacienții asimptomatici sau cu simptome atipice de obicei nu sunt complianți la dietã (34).

      Copiii și adolescenții cu DZ la excluderea glutenului din alimentație sunt supuși unei diete mult mai restrictive putând prezenta consecințe psihologice ca și tendința la rebeliune nu doar în obținerea alimentelor dorite cât și în managementul diabetului, în administrarea insulinei sau controlului glicemiei (35).

Pacienții care au o aderențã strictã la dieta pot rãmâne o perioadã îndelungatã fãrã simptome, prognosticul pe termen lung este excelent iar majoritatea complicațiilor pot fi prevenite ca și riscul de malignitate, a osteoporozei sau a modificãrilor neurologice. Dupã excluderea glutenului din alimentație, în evoluție, markerii serologici se negativeazã în 3-6 luni iar aspectul histopatologic al mucoasei duodenale se normalizeazã într-o perioadã de timp cuprinsã între 6 luni și 2 ani depinzând de severitatea și extinderea leziunilor intestinale (6).

      Ameliorarea clinicã la pacienții cu DZ are o valoare realã în prezența simptomelor gastrointestinale și a simptomelor generale ducând la imbunãtãțirea stãrii generale, a vitalitãții sau a creșterii staturo-ponderale.

La pacienții cu malnutriție și simptome severe dupã excluderea glutenului din alimentație s-a observat evoluția rapid favorabilã a simptomelor intestinale și creșterea în greutate, ameliorarea echilibrului metabolic în general, în particular scãderea numãrului de episoade hipoglicemice severe (36).

      Impactul dietei asupra controlului metabolic la pacienții cu DZ nu este considerat unanim pozitiv în majoritatea studiilor. DFG inițial duce la o deteriorare a controlului metabolic și este dificil de susținut având în vedere restricțiile dietei specifice DZ. Dupã unii autori nu existã modificãri semnificative în valoarea Hb A1c, sau a frecvenței episoadelor glicemice.

Unele studiilor susțin reducerea episoadelor hipoglicemice, consecutiv cu creșterea semnificativã a necesarului de insulinã. Dieta fãrã gluten defavorizeazã balanța necesarului caloric în dieta diabeticului. Deși alimentele fãrã gluten au indice glicemic similar comparativ cu alimentele cu gluten, pacienții care au exclus glutenul susțin cã au un grad mai scãzut de sațietate și tind sã își creascã cantitatea de alimente fãrã gluten mai ales cea bogatã în grãsimi. Aceste observații pot explica lipsa ameliorãrii valorilor HbA1c cât și necesarul zilnic crescut de insulinã la pacienții cu DZ care încep DFG (37).

      Este dificil de a evalua efectele DFG la pacienții cu simptome minime sau asimptomatici de BC. Observațiile sunt contradictorii privind efectele dietei asupra valorii HbA1c și a indicelui de masã corporalã. Prin urmare motivul principal de aexclude glutenul din alimentație în BC asimptomaticã este de a prevenii malignitatea având în vedre cã BC clasicã netratatã predispune în evoluție la apariția tumorilor maligne la nivelul tractului digestiv și a limfomului cu celule T asociat enteropatiei(EATL) (26).

Concluzii

      Datele expuse în literaturã vin sã confirme asocierea frecventã a bolii celiace cu diabetul zaharat tip1.

      Ambele boli autoimune par a avea un lanț patogenetic comun în care rolurile principale le dețin predispoziția geneticã și glutenul, dar identificarea verigilor acestui lanț pare a fii în momentul de fațã dificilã. Particularitãțile clinice ale acestei asocieri constã atât în prezența predominantã a formelor asimptomatice sau silențioase de BC cât și prin rãsunetul asupra echilibrului metabolic al diabetului și a complicațiilor cronice care apar în evoluția bolii. Dieta fãrã gluten la pacientul diabetic aduce în plus mãsuri restrictive care sunt dificil de respectat în special la copii și adolescenți dar și la pacienții cu BC silențioasã.

      Având în vedere faptul cã BC este de aproximativ de 10 de ori mai frecventã la subiecþii diabetici decât în populaþia generalã, screeningul este justificat ºi este recomandat de cãtre unii autori a fi fãcut de rutinã atât la debutul diabetului cât ºi la pacienþi cunoscuþi cu DZ chiar în absenþa semnelor clinice.

 

Bibliografie

1. Grigorescu Mircea Enteropatia glutenicã în Tratat de Gastroenterologie vol. I, Editura Naþionalã Medicalã, Bucureºti 2001: 649 -653.

2. Peter H.R. Green, Cristophe Cellier, Celiac Disease, Medical Progres, N Engl J Med 2007;357:1731-43

3. Schweizer JJ, General introduction, aim and outline in Coeliac Disease and Malignancy 2004:10-21

4. Meloni GF, Tomasi PA, Bertoncelli A, Fanciulli G, Delitala G, Meloni T Prevalence of silent celiac disease in patients with autoimmune tyroiditis from Northern Sardinia Endocrinol. Invest. 2001, May; 24 (5:298 - 302).

5. Frederico Biagi, Jonia Campanella, Alessandra Soriani și colab. Prevalence of coeliac disease in Italian patients affected by Addison’s disease Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2006; 41: 302-/305

6. Collin P, Kaukinen K.,Valimaki M.,Salmi J. Endocrinological Disorders and Celiac disease. Endocrine Rewiews, 2002; 23(4):464-483

7. Dhaele A., Ghosh S.: Coeliac disease and insulin dependent diabetes mellitus, Diabetes Today 1999 pag 110-117.

8. Amani Mankai, Hechimi Ben Hamouda and all – Screening by anti-endomisium antibodies for celiac disease in Tunisian children with type 1 diabetes mellitus, Gastroenterol. Clin . Biol 2007; 31: 462 – 466

9. Franzese A., Lombardi G. Pagnuolo M. I. Update on coeliac disease and type 1 diabetes mellitus in childhood. Journal of pediatric endocrinology and metabolism. 2007; 20: 1257-1264

10. Cerutti F, Bruno G, Chiarelli F, Lorini R, Meschi F, Sacchetti C; Diabetes Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology. Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: an Italian multicenter study. Diabetes Care 2004; 27: 1294-1298.

11. Doolan A, Donague K, Fairchild J, Wong M, Williams AJ. Use of HLA typing in diagnosing celiac disease in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 806-809.

12. Bouguerra R, Ben Salem L, Chaabouni H, Laadhar L, Essais O, Zitouni M, Haouet S, Ben Slama C, Ben Ammar A, Zouari B, Makni S. Celiac disease in adult patients with type 1 diabetes mellitus in Tunisia. Diabetes Metab 2005; 31: 83-86.

13. Buysschaert M, Tomasi JP, Hermans MP. Prospective screening for biopsy proven celiac disease, auto-immunity and malabsorption markers in Belgian subjects with type 1 diabetes. Diabet Med 2005; 22: 889-892.

14. Mahmud FH, Murray JA, Kudva YC, Zinsmeister AR, Dierkhising RA, Lahr BD, Dyck PJ, Kyle RA, El-Youssef M, Bugart LJ, Van Dyke CT, Brogan DL, Melton LJ 3rd. Celiac disease in type 1 diabetes mellitus in a North American community: prevalence, serologic screening, and clinical features. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1429-1434.

15. Picarelli A, Sabbatella L, Di Tola M, Vetrano S, Casale C, Anania MC, Porowska B, Vergari M, Schiaffini R, Gargiulo P. Anti-endomysial antibody of IgG1 isotype detection strongly increases the prevalence of coeliac disease in patients affected by type 1 diabetes mellitus. Clin Exp Immunol 2005; 142: 111-115.

16. Araujo J, da Silva GA, de Melo FM. Serum prevalence of celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr (Rio J) 2006; 82: 210-214.

17. Hansen D, Brock-Iacobsen B, Lund E et all. Clinical benefit of gluten free diet in type 1 diabetic children with screening-detected celiac disease. Diabetes care, 2006; 11: 2452-2456

18. Mankaϊ A, Ben Hamouda H, Amri F, Ghedira-Besbes L, și colab. Screening by anti-endomisium antibodies for celiac disease in Tunisian children with type diabetes mellitus. Gastrointestinal Clin. Biol. 2007;31:462 - 466

19. Goh C, Banerjee K. Prevalence of coeliac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus in a clinic based population. Postgrad Med J 2007; 83: 132-136

20. Sharifi N, Khoshbaten M, Aliasgarzade a, Bahrami A. Celiac disease in patient with Type 1 diabetes mellitus screened by tissue transglutaminase antibodies in northwest of Iran. Int J diab Dev Ctries 2008: 28:95-9

21.Lie BA, Sollid LM, Ascher H, Ek J, Akselsen HE, Ronningen KS, Thorsby E, Undlien DE A gene telo-meric of the HLA class I region is involved in pre-disposition to type I diabetes and celiac disease. Tissue Antigens 1999; 54: 162-168.

22. Smyth DJ et all - Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac sease, N Engl. J Med 2008; 359:2767-77

23. Dietrich W. Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U.,  Indentification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease, Nat. Med 1997; 3:797-801

24. Shupan D, Hahn EG: Coeliac disease and its links to type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001, 14: 597-605.

25.Ventura A, Magazzù G, Greco L, for the SIGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Coeliac Disease. Autoimmune disorders in coeliac disease: relationship with duration of gluten exposure. Gastroenterology 1999; 117: 303-310.

26. Cerutti F, Bruno G, Chiarelli F, Lorini R, Meschi F, Sacchetti C; Diabetes Study Group of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology. Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: an Italian multicenter study. Diabetes Care 2004; 27: 1294-1298

27. Valerio G, Maiuri L, Troncone R, Buono P, Lombardi F, Palmieri R, Franzese A. Severe clinical onset and increased prevalence of other autoimmune diseases in children with coeliac disease diagnosed before diabetes mellitus. Diabetologia 2002; 45: 1719-1722.

28. Kaspers S, Kordonouri O, Schober E, Grabert M, Hauffa BP, Holl RW. Anthropometry, metabolic control and thyroid autoimmunity in type 1 diabetes with celiac disease: a multicenter survey. J Pediatr 2004; 145: 790-795.

29. Schwarzenberg S J, Brunzell C.  Type 1 diabetes and celiac disease: overview and medical nutrition therapy. Diabetes spectrum. 2002; 15: 3:197-201.

30 Acerini CL, Ahmed ML, Ross KM, Sullivan PB, Bird G, Dunger DB: Coeliac disease in children and adolescents with IDDM: clinical characteristics and response to gluten-free diet. Diabet Med 15:38–44, 1998.

31. Hadjivassiliou M, Gibson A, Davies-Jones GAB, Lobo AJ, Stephenson TJ, Milford-Wars A 1996 Does cryptic gluten sensitivity play a part in neurological illness? Lancet 347:369–371

32. Stern M. Comparative evaluation of serologic tests for celiac disease: a European initiative toward standardization. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:513-9.

33. Barera G, Bonfanti R, Viscardi M, Bazzigaluppi E, Calori G, Meschi F, Bianchi C, Chiumello G. Occur-rence of celiac disease after onset of type 1 diabetes: a 6-year prospective longitudinal study. Pediatrics 2002; 109: 952-95

34. Fabiani E, Taccari LM, Ratsch IM, Di Giuseppe S, Coppa GV, Catassi C. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screening-detected coeliac disease: a 5-year follow-up study. J Pediatr 2000; 136: 841-843 35. Franzese A, Spagnuolo MI, Valerio G. Diabetic children with asymptomatic celiac disease: is it necessary to stress gluten-free diet? Clin Nutr 2004; 23: 281-282

36. Thain ME, Hamilton JR, Ehrlich RM 1974 Coexistence of diabetes mellitus and celiac disease. J Pediatr 85:527–529

37. Packer SC, Dornhorst A, Frost GS. The glycaemic index of a range of gluten-free foods. Diabet Med 2000; 17: 657-660

[chestionar emc]