Sindroame hepatotoxice asociate medicatiei psihotrope

Dr. Daniel Vasile, medic primar psihiatru, doctor în ºtiinþe medicale, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Octavian Vasiliu, medic specialist psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Diana Patriche, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Beatrice Stãnescu, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Elena Bãdescu, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Mihaela Vasile, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Articol din publicatia Medicina Modernã 2009; 16(4)

Articol pentru sectiunea EMC medicina familiei, luna februarie 2011

Rezumat Majoritatea substanþelor psihotrope suferã metabolizare la nivel hepatic, fenomen care presupune posibilitatea apariþiei fenomenelor adverse de tip hepatocitolitic sau colestatic fie direct, fie prin interacþiunile farmacokinetice cu alte medicamente administrate concomitent. Monitorizarea transaminazelor este necesarã pentru a evita instalarea unor reacþii severe ireversibile, atunci când existã date în literatura de specialitate referitoare la potenþialul hepatotoxic al respectivelor medicamente. Antidepresivele, antipsihoticele tipice ºi atipice, benzodiazepinele, inhibitorii de acetilcolinesterazã, timostabilizatoarele ºi substanþele cu potenþial de dependenþã sunt analizate din perspectiva incidenþei efectelor hepatotoxice, a mecanismelor prin care se produc acestea ºi a consecinþelor pe termen scurt sau lung ale reacþiilor adverse induse.

Abstract Many of the psychotropic drugs are metabolized in the liver, a phenomenon that involves the possibility of hepatocytolitic or cholestatic adverse events. These reactions could be provoked either through a direct mechanism, or through the pharmacokinetic interactions with other co-administered drugs. The monitoring of the transaminases level is usefull in order to avoid serious and irreversible reactions, whenever there are data in the literature sustaining the existence of hepatotoxicity associated to the currently used drugs. Asntidepressants, antipsychotics, both typical and atypical, benzodiazepines, acetylcholynesterase inhibitors, anticonvulsants and dependence associated drugs are analysed using variables like the incidence, mechanisms and short and long term prognosis of the hepatotoxic reactions.

Cuvinte cheie: hepatotoxicitate, hepatocitolizã, colestazã, efecte adverse, antidepresive, antipsihotice

Keywords: hepatotoxicity, antidepressants, drugs of abuse, antipsychotics

            1. Introducere

Cele mai multe psihotrope suferã metabolizare la nivel hepatic, iar consecinþele acestui fenomen sunt diferite reacþii de tip hepatotoxic. Aceste reacþii constau în creºterea treptatã a transaminazelor, reflectând o toxicitate instalatã lent, dupã cum pot fi observate ºi hepatite fulminante, cu creºteri rapide ale enzimelor hepatice, tabloul clinic fiind, în aceste cazuri, similar hepatitelor virale. Mai rar, se poate instala o insuficienþã hepaticã în urma administrãrii medicaþiei psihotrope.

Majoritatea antidepresivelor se asociazã cu hepatotoxicitate, chiar dacã reacþiile au o severitate redusã. Astfel, substanþele din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptãrii serotoninei (ISRS), precum ºi alte antidepresive de nouã generaþie, induc rar reacþii toxice la nivel hepatic. O excepþie este reprezentatã de nefazodonã, care a produs hepatite cu leziuni celulare importante. Antipsihoticele convenþionale, clozapina, carbamazepina, acidul valproic ºi inhibitorii ireversibili ai monoaminoxidazei (IMAO) au un potenþial hepatotoxic cunoscut de mult timp, aceste substanþe trebuind utilizate cu precauþie la persoanele care au un teren hepatic vulnerabil.

                Tabel. 1. Principalele clase de substanþe psihotrope care pot induce reacþii adverse hepatice

Psihotropele asociate cu declanºarea reacþiilor hepatotoxice
Antipsihotice convenþionale	Haloperidol Clorpromazinã
Antipsihotice atipice	Clozapina
Antidepresive	Nefazodona IMAO Clomipramina Mianserina Trazodona Fluvoxamina
Timostabilizatoarele	Acidul valproic Carbamazepina Lamotrigina
Inhibitorii de acetilcolinesterazã	Tacrinul
Anxioliticele	Benzodiazepine
Substanþe cu potenþial de abuz	Cocaina Ecstasy

 

                Atunci când sunt iniþiate terapii farmacologice cu potenþial hepatotoxic recunoscut, se recomandã determinarea nivelului bazal al enzimelor hepatice, apoi un control periodic al acestora, dupã 4-6 sãptãmâni de tratament ºi, ulterior, la fiecare 3-6 luni, în cursul primului an. În general, creºterea minimalã a valorilor transaminazelor, de 2-3 ori faþã de valoarea iniþialã, nu conduce în mod necesar la oprirea administrãrii substanþei respective, recomandându-se însã o monitorizare mai atentã a acestor subiecþi. Dacã valorile acestor enzime continuã sã creascã, atunci discontinuarea terapiei este recomandabilã. În situaþiile în care enzimele hepatice sunt crescute de peste 3 ori, schimbarea medicamentului administrat este, de asemenea, o variantã care trebuie luatã în considerare. În cazul leziunilor hepatocelulare minime, medicul trebuie sã fie conºtient de faptul cã semnele clinice pot fi absente.

                Deºi formele severe de hepatotoxicitate sunt rare, ele au un caracter idiosincratic, fiind astfel imprevizibile, iar testele de laborator nu sunt suficient de rapide pentru a anunþa instalarea acestor fenomene grave. Episoadele fulminante se pot instala dupã ce o perioadã îndelungatã enzimele hepatice au fost cuprinse în limite normale. Dacã apar aceste efecte adverse, împreunã cu eozinofilie sau rash, mecanismul fiziopatologic este, cel mai probabil, o reacþie de hipersensibilitate mediatã imun.

            2. Clinica sindromului hepatotoxic

                Tabloul clinic al acestui sindrom include icterul, febra, ascita, senzaþia de greaþã, vãrsãturile, letargia ºi confuzia. Reacþiile acute la administrarea de psihotrope pot avea tabloul clinic al unei hepatite, prin distrugerea parenchimului hepatic sau un aspect de colestazã, datoritã afectãrii secreþiei biliare. Existã ºi cazuri în care tabloul clinic are tendinþa de a îmbrãca ambele aspecte.

                Cele mai multe substanþe hepatotoxice induc pattern-uri caracteristice de leziuni. Astfel, manifestãrile colestatice sunt mai frecvente în cazul tratamentului cu antipsihotice fenotiazinice sau cu structurã de tip butirofenonic, în timp ce leziunile predominant hepatocelulare se regãsesc mai des la subiecþii trataþi cu clozapinã, antidepresive triciclice, nefazodonã, fluoxetinã, tacrin, cocainã sau ecstasy. În cazul tratamentului cu benzodiazepine, barbiturice, unele antidepresive tricicilice (amitriptilinã) sau trazodonã, pot fi întâlnite atât leziuni hepatocelulare, cât ºi colestatice.

                Latenþa pânã la instalarea efectelor adverse hepatotoxice este diferitã, în funcþie de agentul farmacologic utilizat. Astfel, pentru cocainã ºi ecstasy, sunt suficiente câteva ore sau zile pânã la apariþia manifestãrilor clinice. Antidepresivele triciclice au nevoie de 1-3 sãptãmâni (imipramina, desipramina), pânã la 2-3 luni (amineptina, amitriptilina), pentru a induce leziuni semnificative. Nefazodona ºi trazodona induc reacþii hepatotoxice într-un interval de 2-28 sãptãmâni, mai mult timp fiind necesar pentru nefazodonã. Antipsihoticele produc acest tip de reacþii adverse într-un interval de 1-5 sãptãmâni.

 

            3. Manifestãri clinice specifice claselor de psihotrope

                Fenotiazinele sunt asociate cu un nivel crescut al enzimelor hepatice (peste 20%), fãrã manifestãri clinice ºi cu o incidenþã redusã a reacþiilor hepatice evidente simptomatic (0.1-1%). Manifestãri de hipersensibilizare sunt observate la aproape jumãtate din cazurile de pacienþi care au urmat tratament cu fenotiazine [1]. Clorpromazina a fost cel mai studiat agent din aceastã clasã, iar în privinþa modului în care aceastã substanþã induce hepatotoxicitate au fost emise douã ipoteze, respectiv o reacþie de hipersensibilizare sau un mecanism de toxicitate prin metaboliþii substanþei active.

                O evaluare a 36 pacienþi trataþi cu fenotiazine [2], din care 33 primeau clorpromazinã, a constatat urmãtoarele caracteristici ale hepatotoxicitãþii induse farmacologic: o perioadã prodromalã, cu simptome nespecifice, având durata de 1-2 sãptãmâni; eozinofilie observatã la 75% din subiecþi; sindrom ductopenic biliar (30 raportãri, 3 cazuri au progresat spre cirozã).

                O analizã controlatã a arãtat cã incidenþa icterului indus de clorpromazinã este de 0.16%, respectiv de 0.3% la vârste peste 70 ani [3]. Incidenþa icterului a fost de 10 ori mai mare la vârstnici, comparativ cu subiecþii care aveau sub 50 ani. Sensibilitatea încruciºatã între fenotiazine este foarte rarã, dar evitarea administrãrii substanþelor din aceeaºi clasã este probabil recomandabilã la orice pacient cu istoric de hepatotoxicitate la clorpromazinã [4].

                Cele mai multe studii privind fiziopatologia colestazei experimentale la clorpromazinã dateazã de acum 20 ani, factorii implicaþi în acest fenomen fiind metaboliþii reactivi, care induc leziuni ale membranelor ºi citoscheletului hepatocitelor, precum ºi anomaliile de perfuzie induse de prostaglandine [5].

                Clorpromazina produce, în studiile experimentale, disfuncþii ale secreþiei biliare, inhibiþia adenosin-trifosfatazei Na+/K+- dependente ºi alterarea fluiditãþii membranare [6].

                Pe modelele animale, colestaza, dependentã de doza de antipsihotic, se instaleazã în câteva minute. Clorpromazina este o moleculã cationicã amfifilã cu proprietãþi de detergent, care se leagã de  acizii biliari ºi fosfolipide, precipitând aceste substanþe. Nu este însã clar dacã aceste efecte sunt responsabile de producerea colestazei. La primate, secreþia fosfolipidelor este scãzutã semnificativ, comparativ cu secreþia acizilor biliari, în cursul administrãrii clorpromazinei [7].

                Încercãrile experimentale de a gãsi substratul genetic al hepatitei induse de clorpromazinã nu au condus la rezultate certe. Deoarece produºii sulfoxidici par mai puþin toxici, a fost implicat un defect genetic în cadrul mecanismelor de sulfoxidare [8]. Astfel, într-un studiu, s-a observat cã toþi cei 12 pacienþi, care se aflau în faza de recuperare dintr-un icter la clorpromazinã, aveau deficite în cadrul procesului de sulfoxidare [9], ceea ce sugereazã un posibil defect al cãilor de detoxifiere a produºilor hidroxilaþi sau a altor substanþe endogene. Vulnerabilitatea la icterul clorpromazinic este, deci, alimentatã de deficitele sulfoxidãrii, observate în 100% din cazurile de icter, comparativ cu 22% (subiecþii sãnãtoºi) sau 23.8% (boli hepatice non-farmacologic- induse).

                În favoarea unui mecanism de hipersensibilizare pledeazã debutul precoce (sub o lunã), prezenþa rash-ului ºi eozinofiliei în unele cazuri, precum ºi lipsa unei relaþii dozã- efect la oameni. Totuºi, un mecanism de tipul reacþiei metabolice idiosincratice, bazat pe vulnerabilitatea individualã, nu poate fi exclus ºi este sprijinit de dovezi experimentale.

                Butirofenonele sunt rar implicate în producerea icterelor colestatice [10]. Existã însã raportãri izolate de cazuri de sindroame colestatice ductopenice în cursul terapiei cu haloperidol [11]. Anomalii hepatice în urma administrãrii de bromperidol au fost raportate, fãrã a se realiza însã o investigare a mecanismelor fiziopatologice subiacente [12].

                Clozapina este asociatã cu creºteri ale valorilor transaminazelor, cu severitate medie ºi duratã scurtã, aceste fenomene apãrând la 37% din pacienþii care urmeazã tratament cu clozapinã [13]. Au fost descrise ºi hepatite toxice cu evoluþie severã în cursul terapiei cu acest antipsihotic atipic [14].

Antidepresivele triciclice sunt potenþial hepatotoxice, iar cel mai studiat reprezentant al acestei clase este amineptina. Acest agent farmacologic induce leziuni hepatice predominant colestatice, dar se poate observa ºi un grad variabil de necrozã. La baza acestor leziuni s-ar afla un mecanism imunoalergic, sugerat de prezenþa febrei, a rash-ului, eozinofiliei ºi a reinstalãrii simptomelor la reintroducerea agentului farmacologic. Amineptina este convertitã la nivelul microzomilor într-un compus epoxid, care este ulterior detoxifiat pe calea glutationului [15]. Deºi metabolizatorii lenþi au un risc scãzut de a dezvolta acest tip de manifestãri toxice, este dificil de realizat o predicþie pornind de la o singurã variabilã. Totuºi, implicarea CYP2D6 aratã rolul pe care îl au metaboliþii reactivi în declanºarea rãspunsului imun.

Experimentele care au evaluat citotoxicitatea in vitro a amineptinei aratã cã limfocitele pacienþilor ºi ale rudelor de gradul I prezintã o vulnerabilitate crescutã la metaboliþii amineptinei, ceea ce sugereazã existenþa unui substrat genetic important. Acest substrat nu implicã sistemul glutationului, deºi perturbarea detoxifierii ar putea fi responsabilã de expunerea ºi sensibilizarea la metaboliþii amineptinei [15]. Metabolismul tianeptinei este similar cu cel al amineptinei, ambele substanþe având o catenã lateralã identicã, cu structurã de acid heptanoic, ele fiind, rareori, asociate cu steatozã microvezicularã [16]. Catena lateralã este metabolizatã prin β-oxidare, care conduce la inhibiþia oxidãrii acizilor graºi cu lanþ scurt [17]. Astfel, ambele substanþe sunt convertite, prin enzimele citocromului P450, la metaboliþi reactivi, care produc o reacþie de hipersensibilizare la subiecþii cu vulnerabilitate geneticã. Dupã cum s-a menþionat anterior, aceºti metaboliþi pot induce steatozã microvezicularã, deºi, pentru a obþine acest rezultat, la ºoarecii de laborator, au fost necesare doze prea mari de substanþã, comparativ cu nivelele terapeutice [18].

                Imipramina poate induce icter colestatic, cu o evoluþie, în general, non-progresivã [19]. Deºi alte triciclice (inclusiv amitriptilina, desipramina, doxepinul) determinã rar reacþii adverse hepatice, sensibilitatea încruciºatã ar trebui sã conducã la interzicerea administrãrii unui agent din aceeaºi clasã, atunci când existã antecedente de hepatotoxicitate indusã de un triciclic.

                IMAO au potenþial hepatotoxic, iar experienþa cu iproniazid a condus la rezultate nefavorabile, care a condus la retragerea de pe piaþã a substanþei: 1% din subiecþi au dezvoltat hepatitã manifestã clinic, procentul deceselor apropiindu-se de 20% [20]. Hidrazinele pot fi metabolizate prin citocromul P450, rezultând intermediari toxici. Metabolizarea ºi mecanismul lor de acþiune seamãnã cu cele ale izoniazidei, aceasta fiind ºi ea o substanþã cu structurã hidrazinicã. Fenelzina este o hidrazinã substituitã, care este inclusã în clasa IMAO ºi care a fost asociatã cu producerea de hepatite [21].

                Trazodona poate induce atât colestazã, cât ºi hepatitã, dar reacþiile adverse de acest tip sunt rare [22]. Hepatotoxicitatea agenþilor din clasa ISRS, de tipul fluoxetinei sau paroxetinei, sunt foarte rare [23]. Nefazodona a fost asociatã, într-un studiu, cu 3 cazuri de insuficienþã hepaticã severã, instalate dupã 14-28 sãptãmâni de tratament [24].

                Benzodiazepinele au un potenþial hepatotoxic redus, existând doar raportãri de cazuri izolate în literatura de specialitate, de obicei cu un pattern colestatic [25].

                Tacrinul este primul inhibitor de acetilcolinesterazã utilizat în tratamentul bolii Alzheimer, care poate induce creºteri ale transaminazelor peste nivelul maxim fiziologic la 50% din subiecþi, iar la 25% din aceºtia, valorile ALT pot depãºi de 3 ori limita superioarã normalã. La 2% din cazurile tratate cu tacrin, valorile ALT sunt de 20 de ori mai mari decât normalul [26].

                Aproape toate cazurile de toxicitate hepaticã secundare administrãrii de tacrin au fost observate în primele 12 sãptãmâni. Doar câteva cazuri de icter colestatic au fost raportate. Nivelul eozinofiliei coreleazã cu nivelul ALT, toxicitatea nu este dependentã strict de dozã, iar la reiniþierea terapiei se reinstaleazã simptomele conexe hepatotoxicitãþii. Deºi existã dovezi în sprijinul mecanismelor de hipersensibilizare, reacþia este atipicã ºi poate implica idiosincrazia metabolicã. Tacrinul este metabolizat pe calea CYP1A2, conducând la metaboliþi cu potenþial toxic. Alte mecanisme propuse pentru explicarea hepatotoxicitãþii produse de tacrin includ:

(1)     efectele protonoforice ale acestei substanþe bazice la nivelul mitocondriilor; întrucât tacrinul este o aminã lipofilicã, el poate determina protonarea în spaþiul intermembranar, difuzând în matrice, fenomen urmat de deprotonare ºi reciclare a medicamentului. Aceastã miºcare a substanþei cationice ºi deprotonarea ei în matrice sunt fenomene care conduc la depolarizarea mitocondriei, reducând formarea de ATP [27].

(2)      inhibiþia acetilcolinesterazei conduce la stimularea unor cãi simpatice aferente, care determinã vasoconstricþie, diminuând perfuzia sinusoidelor ºi determinând leziuni de reperfuzie, mediate prin metaboliþi toxici [28].

(3) tacrinul este extras din circulaþia hepaticã într-o proporþie semnificativã, ceea ce creºte expunerea celulelor hepatice periportale la contactul cu aceastã substanþã. Efectul de decuplare a activitãþii de sintezã a ATP-ului conduce la creºterea consumului de oxigen în hepatocitele periportale ºi limiteazã disponibilitatea O2 cãtre celulele perivenulare distale.

                Valproatul poate induce reacþii hepatotoxice fatale, mai rar în monoterapie, în proporþie de 0.85:100000 persoane. Nu au fost raportate decât foarte rar cazuri de deces prin acest efect advers la pacienþii cu vârste peste 10 ani.

Factorii de risc pentru declanºarea hepatotoxicitãþii fatale la valproat sunt: vârsta sub 3 ani, coadministrarea de fenobarbital ºi comorbiditãþile neurologice, în special prezenþa simultanã a bolilor metabolice ereditare.

Carbamazepina induce hepatotoxicitate, în special sub forma hepatitei acute granulomatoase, cu evoluþie autolimitatã, atunci când substanþa este retrasã din tratament [29]. Creºteri ale enzimelor hepatice au fost raportate la 5.9% din copiii trataþi cu carbamazepinã, deºi semnificaþia clinicã a acestui fenomen nu este întotdeauna evidentã [30]. Mecanismul implicat în hepatotoxicitatea carbamazepinei este de tip imunoalergic, cu aportul efectului metaboliþilor epoxizi excretaþi biliar.

                Cocaina este asociatã cu hepatotoxicitate dependentã de dozã. La ºoarecii de laborator fãrã tratamente anterioare pot fi observate zone de necrozã secundarã coagulãrii în centrul lobulilor hepatici [31]. La ºoarecii pre-trataþi cu fenobarbital, toxicitatea este crescutã, iar zonele necrotice sunt mai frecvente la nivel periportal [32]. Un pre-tratament cu β-naftoflavone sau alcool etilic administrat cronic produce leziuni centrolobulare extinse [32].

                Toxicitatea cocainei pare legatã de procesul de N-demetilare, care se desfãºoarã la nivelul citocromului P450. În urma acestui proces se produce nor-cocainã, ulterior convertitã la N-hidroxinorcocainã, prin intermediul flavin-monooxigenazei sau a citocromului P450 [33]. Pe calea metabolizãrii cocainei se genereazã stres oxidativ, iar produºii se pot lega covalent de diferite alte substanþe. Prezenþa metaboliþilor covalenþi este mai numeroasã în zonele de necrozã. Mitocondriile reprezintã structurile- þintã ale stresului oxidativ ºi pot contribui, în continuare, la generarea unor metaboliþi reactivi cu oxigenul.

Deoarece cocaina este simpaticomimeticã, alterarea perfuziei hepatice poate contribui la amplificarea efectelor negative sistemice ale acestei substanþe (hipotensiune, hipertermie). Cocaina induce stres oxidativ la nivelul hepatocitelor, consumând moleculele de NADPH ºi generând O2 ºi H2O2.

Cocaina îºi induce propriul metabolism, prin creºterea exprimãrii CYP3A [34]. Nitroxidul de norcocainã administrat la ºoarecii de laborator poate induce hepatotoxicitate dependentã de citocromul P450, identicã morfologic cu cea produsã de compusul- pãrinte [35].

Din punct de vedere morfologic, pot fi observate ºi zone de steatozã microvezicularã în ariile fãrã necrozã, ceea ce poate fi o dovadã a toxicitãþii mitocondriale [36].

Un studiu care a evaluat 39 cazuri consecutive de rabdomiolizã induse de cocainã, a constatat cã 23 persoane aveau anomalii hepatice (ALT era crescut de 10 ori, la 16 subiecþi) [37]. Hipotensiunea ºi coagularea intravascularã diseminatã au fost observate la 50% din cazurile cu anomaliile hepatice, iar hiperpirexia la 75% din aceºtia. Din cele 16 cazuri care aveau creºteri importante ale ALT, 13 au dezvoltat insuficienþã renalã, în timp ce niciunul din ceilalþi nu au avut aceastã complicaþie.

Ecstasy  este un compus care produce sindrom hepatotoxic asemãnãtor celui asociat cocainei, însoþit, la nivel clinic, de hipertermie fulminantã, coagulare diseminatã intravascularã, rabdomiolizã ºi insuficienþã renalã acutã. Aceastã substanþã este metabolizatã prin CYP2D6, dupã cum dovedeºte ºi un model experimental preclinic, în cadrul cãruia, ºoarecii deficienþi în aceastã enzimã au avut un rãspuns termic mai amplu la ecstasy [36]. Aceasta înseamnã cã metabolizatorii lenþi, care au o activitate redusã a CYP2D6, sunt predispuºi la hipertermie ºi hepatotoxicitate, în cazul administrãrii de ecstasy.

Hepatotoxicitatea apare la un interval variabil dupã ingestia de MDMA, de la zile la sãptãmâni. Un infiltrat eozinofilic a fost constatat ocazional în tracturile portale. Episoadele repetate, asociate cu fibrozã progresivã, au fost raportate, chiar dacã rareori [38].

Existã douã pattern-uri asociate cu uzul de MDMA: unul este asemãnãtor cu cel produs de cocainã, caracterizat prin efecte sistemice ºi leziuni hepatice severe; al doilea are un debut mai lent, în absenþa manifestãrilor sistemice ºi aparent fãrã legãturã cu hipertermia. Dacã în primul caz, substanþa poate fi descoperitã la screening-ul toxicologic, în al doilea nu este clar dacã simptomele se datoreazã compusului- pãrinte, metaboliþilor sau substanþelor care au contaminat iniþial drogul.

 

 

Bibliografie

1. Zimmerman H. Update of hepatotoxicity due to classes of drugs in common clinical use: non-steroidal drugs, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antihypertensives, and cardiac and psychotropic agents. Semin Liver Dis 1990;10:322-338.

2. Ishak K, Irey N. Hepatic injury associated with the phenothiazines. Arch Path 1972;93:283-304.

3. Derby L, Gutthann SP, Jick H, Dean A. Liver disorders in patients receiving chlorpromazine or isoniazid. Pharmacotherapy 1993; 13: 354-358.

4. Paton A. Diseases of the alimentary system. Drug jaundice. BMJ 1976;2:1126-1127.

5. Boyer J. Mechanisms of chlorpromazine cholestasis: hypersensitivity or toxic metabolite? Gastroenterology 1978;74:1331-1332.

6. Samuels A, Carey M. Effects of chlorpromazine hydrochloride and its metabolites on Mg2+- and Na+, K+-ATPase activities of canalicular-enriched rat liver plasma membranes. Gastroenterology 1978; 74:1183-1190.

7. Ros E, Small D, Carey M. Effects of chlorpromazine hydrochloride on bile salt synthesis, bile formation and biliary lipid secretion in the Rhesus monkey: a model for chlorpromazine-induced cholestasis. Eur J Clin Invest 1979;9:29-41.

8. Watson RGP, Olomu A, Clements D, et al. A proposed mechanism for chlorpromazine jaundice-defective hepatic sulphoxidation combined with rapid hydroxylation. J Hepatol 1988;7:72-78.

9. Ayd F. Haloperidol: fifteen years of clinical experience. Dis Nerv Syst 1972;33:459-47.

10. Dincsoy H, Saelinger D. Haloperidol-induced chronic cholestatic liver disease. Gastroenterology 1982;83:694-700.

11. Van Bellinghen M, Peuskens J, Appelmans A. Hepatotoxicity following treatment with bromperidol. J Clin Psychopharmacol 1989;9:389-390.

12. Hummer M, Kury M, Kurzthaler I, et al. Hepatotoxicity of clozapine. J Clin Psychopharm 1997;17:314-317.

13. Kellner M, Wiedemann K, Krieg J-C, Berg P. Toxic hepatitis by clozapine treatment. Am J Psychol 1993;150:985-986.

14. Larrey D, Berson A, Habersetzer F et al. Genetic predisposition to drug hepatotoxicity: role in hepatitis caused by amineptine, a tricyclic antidepressant. Hepatology 1989;10:168-173.

15. Le Bricquir Y, Larrey D, Blanc P, et al. Tianeptine-an instance of drug-induced hepatotoxicity predicted by prospetive experimental studies. J Hepatol 1994;21:771-773.

16. Fromenty B, Freneaux E, Labbe G, et al. Tianeptine, a new tricyclic antidepressant metabolized by β -oxidation of its heptanoic side chain, inhibits the mitochondrial oxidation of medium and short chain fatty acids in mice. Biochem Pharamacol 1989;38:3743-3751.

17. Le Dinh T, Freneaux E, Labbe G, et al. Amineptine, a tricyclic antidepressant, inhibits the mitochondrial oxidation of fatty acids and produces microvesicular steatosis of the liver mice. J Pharmacol Exp Ther 1988;247:745-750.

18. Horst D, Grace N, LeCompte P. Prolonged cholestasis and progressive hepatic fibrosis following imipramine therapy. Gastroenterology 1980;79:550-554.

19. Rosenblum LE, Korn RJ, Zimmerman H. Hepatocellular jaundice as a complication of iproniazid therapy. Arch Intern Med 1960;105:115-125.

20. Bonkovsky H, Blanchette P, Schned A. Severe liver injury due to phenelzine with unique hepatic deposition of extracellular material. Am J Med 1986;80:689-692.

21. Chu A, Gunsolly B, Summers R, et al. Trazodone and liver toxicity. Ann Intern Med 1983;99:128-129.

22. Castiella A, Arenas J. Fluoxetine hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 1994;89:458-459.

23. Aranda-Michel J, Koehler A, Bejarano B, et al. Nefazodone-induced liver failure: report of three cases. Ann Int Med 1999;130:285-288.

24. Fang M, Ginsberg A, Dobbins W III. Hepatic jaundice associated with flurazepam hydrochloride. Ann Intern Med 1978;89:363-364.

25. Watkins P, Zimmerman H, Knapp M, et al. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with alzheimer's disease. JAMA 1994;271:992-998.

26. Berson A, Renault S, Letteron P, et al. Uncoupling of rat and human mitochondria: a possible explanation for tacrine-induced liver dysfunction. Gastroenterology 1996;110:1878-1890.

27. Stachlewitz R, Arteel G, Raleigh J, et al. Development and characterization of a new model of tacrine-induced hepatotoxicity: role of the sympathetic nervous system and hypoxia-reoxygenation. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:1591-1599.

28. Cascales M, Alvarez A, Gasco P et al. Cocaine-induced liver injury in mice elicits specific changes in DNA ploidy and induces programmed death of hepatocytes. Hepatology 1994;20:992-1001.

29. Forbes GM, Jeffrey GP, Shilkin KB, Reed WM. Carbamazepine hepatotoxicity: another cause of the vanishing bile duct syndrome. Gastroenterology 1992;102(4Pt1):1351-1358.

30. Pellock JM. Carbamazepine side effects in children and adults. Epilepsia 1987;28(3):S64-70.

31. Roth L, Harbison R, James R, Tobin T, Roberts S. Cocaine hepatotoxicity: influence of hepatic enzyme inducing and inhibiting agents on the site of necrosis. Hepatology 1992;15:934-940.

32. Kloss MW, Rosen GM, Rauckman EJ. Cocaine-medicated hepatotoxicity. A critical review. Biochem Pharmacol 1984;33:169-173.

33. Pellinen P, Stenback F, Kojo A, et al. Regenerative changes in hepatic morphology and enhanced expression of CYP2B10 and CYP3a during daily administration of cocaine. Hepatology 1996;23:515-523.

34. Ndikum-Moffor F, Schoeb T, Roberts S. Liver toxicity from norcocaine nitroxide, and N-oxidative metabolite of cocaine. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:413-419

35. Wanless IR, Dore S, Gopinath N, et al. Histopathology of cocaine hepatotoxicity. Gastroenterology 1990;98:497-501.

36. Silva M, Roth D, Reddy KR, et al. Hepatic dysfunction accompanying acute cocaine intoxication. J Hepatol 1991;12:312-315

37. Colado MI, Williams JL, Green AR. The hyperthermic and neurotoxic effects of "ecstasy" (MDMA) and 3,4 methylenedioxyamphetamine (MDA) in the Dark Agouti (DA) rat, a model of the CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Br J Pharmacol 1995;115:1281-1289.

38. Khakoo SI, Coles CJ, Armstrong JS, Barry RE. Hepatotoxicity and accelerated fibrosis following 3,4-methylenedioxymetamphetamine ("ecstasy") usage. J Clin Gastroenterol 1995;20:244-247.